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研究为抗生素合成提供了新见识

麦吉尔大学医学院的研究人员在理解酶的功能方面取得了重要的进步,这些酶在抗生素和其他治疗剂的生产中起着不可或缺的作用。他们的发现发表在《科学》杂志上。

我们今天所依赖的许多药物都是由地球植物区系制成的天然产物。这包括由称为非核糖体肽合成酶或NRPS的大规模酶在微生物中产生的化合物。NRPS可以合成各种抗生素,这些抗生素可以杀死危险的真菌和细菌,以及可以帮助我们抵抗病毒感染和癌症的化合物。例如,这些化合物包括维霉素,一种用于治疗耐多药结核病的抗生素;环孢菌素,已广泛用作器官移植的免疫抑制剂;和熟悉的抗生素青霉素。”

麦吉尔(McGill)生物化学系副教授Martin Schmeing博士,该研究的资深作者

为了合成这些药物,NRPS的运作类似于由一系列工作站组成的工厂组装线。每个工作站都称为“模块”,具有多步工作流程和移动部件,可将其添加一个基本成分到正在生长的药物中。

了解组装线的内部运作

Schmeing博士和其他人的先前工作使人们对一个模块的工作原理有了深刻的了解。现在,该团队在萨斯喀彻温省的加拿大光源和伊利诺伊州的先进光子源使用了一种称为X射线晶体学的技术,从而能够拍摄NRPS的超高分辨率3D照片。

他们第一次能够通过可视化NRPS的两个模块部分(使之成为抗生素线性短杆菌肽)(在多孢菌素治疗中发现),对单个模块与更大的组装线之间的关系进行高质量的观察。这项研究发现,除了模块必须协调才能将中间件从一个工作站传递到下一个工作站之外,其他所有模块之间都缺乏令人惊讶的同步性。此外,他们发现模块不是以直线或其他有组织的方式排列,而是可以在许多不同的相对位置排列。麦吉尔结构生物学中心主任施梅因博士说:“这种高度的灵活性是出乎意料的。”“这些酶在表演体操。”

对治疗设计的未来影响

因为蛋白质被困在晶体中,所以要小心确认结果是否代表现实生活中发生的事情。Schmeing博士与他的同事McGill生物化学系教授AlbaGuarné博士合作,使用在伯克利Advanced Light Source收集的补充溶液数据来验证观察结果。Schmeing博士说:“结构生物学界在McGill方面非常强大。我们共同合作,互相帮助,获得尖端实验所需的生物物理设备,并对学生进行培训。”论文中,珍妮丝·赖默(Janice Reimer),马克斯·埃文斯卡尼(Max Eivanskhani)和英格丽·哈布(Ingrid Harb)都是麦吉尔有才华的研究生。”

从长远来看,这些结果可能对新抗生素和治疗药物的生产产生影响。自从首次发现以来,科学家们对通过混合和匹配工作站来生产设计化合物的生物工程化NRPS的可能性感到兴奋。Schmeing博士解释说:“我们的研究表明,应该可以混合和匹配这些模块,但是必须在将化合物从一个模块传递到另一个模块的过程中,对生物工程化的NRPS进行修改。” 。“这是我们与索邦大学的马丁·魏格特(Martin Weigt)合作完成的,作为本文的原理证明,但需要针对设计疗法的生产进行优化。”

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