达拉斯 - 2019年7月24日 - UT西南研究人员发现的一种新分子机制表明，目前用于治疗乳腺癌患者不到10%的药物可以更有效地治疗所有使用该药物的癌症，包括卵巢癌和前列腺癌。这项新研究还揭示了一种潜在的生物标志物，表明这些名为PARP抑制剂的药物可以在抗癌治疗中释放出来。
“这些研究结果可以使受益于这些药物的患者人数增加两倍，三倍或四倍。高达70%的乳腺癌患者现在可以成为好人选，”绿色中心主任W. Lee Kraus博士说。在UT西南大学获得生殖生物学。“我们发现PARP抑制剂的作用机制与先前鉴定的机制不同，后者依赖于BRCA依赖的DNA修复途径。”
这项研究有助于解释为什么乳腺癌患者即使没有BRCA基因突变也能对PARP抑制剂产生反应。
Kraus团队的研究结果于7月24日发表在Molecular Cell杂志上。
PARP抑制剂于2014年被FDA批准用于治疗含有BRCA突变的卵巢癌，这是一种罕见的基因突变，可以阻止癌细胞中的DNA修复途径。FDA还在2018年批准了用于乳腺癌治疗的PARP抑制剂。在目前的使用中，医生开出PARP抑制剂来禁用第二条DNA修复途径，使癌细胞难以存活。
Kraus博士的实验室发现，虽然正在进行DNA修复战，但PARP抑制剂也在争夺癌细胞其他地方的优势地位。这是科学以前不为人知的重要而有效的斗争。PARP抑制剂也会攻击制造蛋白质的机器，称为核糖体。
“癌细胞沉迷于核糖体。癌细胞快速生长，必须使蛋白质支持细胞分裂和细胞内正在进行的其他必需过程。如果你可以减缓或抑制核糖体的产生，那么你可以减缓生长癌症细胞，“克劳斯博士说。
这种新的理解改变了科学家和临床医生对PARP抑制剂及其临床应用的看法，自2005年最初的发现以来，这些应用一直专注于DNA修复途径。需要十多年才能获得FDA批准的PARP抑制剂。基于Kraus博士发现的PARP抑制剂的新应用可以更快地到达患者，因为三种PARP抑制剂药物已经被批准和使用。
“历史观点认为，癌症需要突变的BRCA基因对PARP抑制剂敏感。这是大多数科学家和临床医生所认为的，”Kraus博士说。“但这个领域现在才意识到这是不正确的。”
Kraus博士提到的实现来自全国最近的实验室科学，临床前研究和临床试验，显示PARP抑制剂在没有BRCA突变的情况下有效的其他迹象。但是直到现在还缺乏对这些影响的明确分子解释。
这项新研究完整地绘制了这一分子途径，并确定了一种潜在的生物标志物，即临床试验，可能表明哪些患者可能从PARP抑制剂中获益。生物标志物基于称为DDX21的蛋白质，其在称为核仁的小亚细胞区室中产生核糖体是必需的。DDX21在细胞核中的存在和功能需要PARP-1，PARP抑制剂的靶标。用PARP抑制剂治疗阻断DDX21功能并使其从核仁中渗出并在整个细胞核中释放，从而抑制核糖体的产生。核仁中高水平的DDX21表明可能对PARP抑制剂反应最强的癌症。
Kraus团队通过检查广泛的乳腺癌细胞发现了新的途径和潜在的生物标志物，其中一些乳腺癌细胞自然具有低水平的PARP。低PARP水平的细胞表现得像PARP抑制剂降低PARP活性的细胞。这一发现建立在15年的PARP研究基础之上，以至于Kraus博士的实验室团队将PARP-1的分子模型放在他的生日蛋糕上。
“我们首先尝试确定新的分子机制并进行这种研究。我们不知道这项研究将在何处发挥作用，”他说。“我们从纯粹的基础科学家开始，但随着研究的进展，临床相关性变得更加明显。”
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