线粒体DNA(细胞内微小的发电厂)的细微变化会对患者的健康产生深远的影响。新的研究揭示了线粒体DNA(mtDNA)中的变体改变能量流和代谢的生物学机制，产生一系列影响基因在细胞核内表达方式的信号。这些发现有助于解释mtDNA疾病的复杂性。他们还表明，线粒体能量学的相对较小的治疗变化可能为目前尚无选择的患者带来重大的未来收益。
这项研究的研究负责人是费城儿童医院(CHOP)的线粒体和表观基因组医学中心主任Douglas C. Wallace博士。华莱士和CHOP，宾夕法尼亚大学和德雷克塞尔大学的同事于2019年6月28日在美国国家科学院院刊上在线发表了他们的研究。
每个细胞都有数百个线粒体，它们位于细胞核之外的细胞质中。线粒体含有自己的DNA(mtDNA)，与细胞核中的众所周知的核DNA(nDNA)不同。因为每个细胞都包含数百到数千个mtDNA，所以一个细胞可以具有正常mtDNA和突变mtDNA的不同混合物，这种状态称为异质性。实际上，不同的患者和患者内的不同组织可以具有不同百分比的突变mtDNA。mtDNA中的突变破坏了线粒体产生能量的方式。随着突变mtDNA百分比的增加，细胞能量会下降，直到没有足够的能量用于正常功能-导致疾病症状。
因为mtDNA编码关键的能量产生基因，所以mtDNA基因的变化改变了线粒体产生能量和代谢产物的方式。这些线粒体代谢产物可进入细胞核，在细胞核中激活酶以使围绕nDNA的组蛋白蛋白质发生多种变化，并控制nDNA基因的表达。
我们以前表明线粒体DNA的变化强烈调节核基因的表达。我们的新研究揭示了这一过程的分子基础，将mtDNA突变及其对人体健康的影响联系起来。最终，我们的目标是利用这种加深的了解来指导我们对线粒体疾病以及可能对其他复杂疾病的有效治疗。”
费城儿童医院线粒体和表观基因组医学中心主任Douglas C. Wallace博士
研究小组研究了异质性适度增加可能触发核基因表达和临床状况离散变化的机制。华莱士将这种影响与相变进行了比较;相变是热量增加的方式，将冰突然变成水，然后再变成水。
细胞能量危机导致疾病症状
华莱士(Wallace)在线粒体遗传学和医学领域开创了四十多年的先驱，此前曾描述过相对常见的线粒体DNA疾病突变的微小变化与临床症状的突然变化有何关联。所讨论的突变通过改变RNA分子中的一个碱基来改变mtDNA转移RNA基因(tRNALeu(UUR))。如果一个人的mtDNA中有10%到30%具有此tRNA突变，则该人患有糖尿病，有时甚至患有自闭症。如果mtDNA突变水平达到50%到80%，则将导致影响心脏，肌肉和大脑的多系统疾病，并经常导致毁灭性的中风样发作。90%或以上的患者死于婴儿期。
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