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病原菌如何抵抗感染的箭索

传染病是全球死亡率的主要原因。在感染过程中,细菌会承受许多不同的压力-有些来自宿主本身,有些来自共同定殖的微生物,有些则来自用于治疗感染的疗法。在这场比竞争对手强的军备竞赛中,细菌已经进化出机制,可以在逆境中保持生命。一种这样的机制是严格的反应途径。了解如何控制严格的反应途径的激活可以提供治疗感染的线索。

在本周在线发表在《国家科学院院刊》上的新研究中,前卡耐基梅隆大学研究生Surya D. Aggarwal及其顾问生物科学副教授Luisa Hiller观察到与表面有关的基因缺失重塑在人类病原体中引起了应力依赖性生长缺陷,这很难解释。破译这一缺陷的生物学机制导致了国际合作卡内基·梅隆大学,里斯本新大学(葡萄牙)和华威大学(英国)之间。卡内基梅隆大学团队在发病机理方面的专业知识与里斯本新大学的助理教授塞尔吉奥·菲利普以及华威大学副教授阿德里安·劳埃德(Adrian Lloyd)在细菌细胞壁的组成和生物合成以及相关生物化学过程方面的工作相结合。

希勒说:“这是我职业生涯中最有趣,最激动人心的项目之一。”

联合项目建立了转移RNA(tRNA)作为严格响应途径激活控制中的关键组成部分。tRNA在翻译中起着至关重要的作用:它们有助于将遗传信息解码为氨基酸(蛋白质的组成部分)。

但是,有时它们可​​能会犯错,因为tRNA载体和氨基酸构件不匹配,从而使组合具有毒性。在压力条件下,tRNA会产生更多错误,并且这些错误的累积是严格响应的触发因素。这种生物学过程类似于装配线中机器的故障,这会导致最终制造产品中出现缺陷。

许多细菌在其表面上显示出厚厚的细胞壁。氨基酸是该结构的关键组成部分,这项研究表明,与向细胞壁添加氨基酸有关的蛋白质MurM酶对装载错配结构单元的tRNA表现出强烈的偏好。通过将这些有毒物质转移到细胞壁合成过程中,而不是转移到细胞表面,MurM担任质量控制经理,负责确保流水线保持无差错,并且制造过程可以继续进行。

在没有MurM的情况下,处于压力下的细胞比亲本菌株更容易激活严格的应答。这些发现表明,MurM充当了这一应激反应途径的守门人。

Filipe说:“当用简单而清晰的模型解释突然有趣的观察结果时,这是非常有益的。” “关于细胞壁可用于转移有毒化合物积聚的提议非常令人振奋。我想知道细菌细胞表面的研究还会带来什么其他惊喜”。

“为了进一步探索这一点,我们在研究的细菌与其他不编码MurM的物种之间进行了比较”,现为纽约大学朗格尼医学中心的博士后研究员阿格加瓦尔(Aggarwal)说。在大多数生命领域中,包括人类细胞,这些有毒tRNA的病理后果都可以通过AlaXp缓解,AlaXp是一种酶,该酶还可以通过将tRNA与错误偶联的构建模块解偶联来纠正缺陷。

但是,这项研究中的细菌链球菌以及细胞壁较厚的其他多种细菌均未编码AlaXp。Aggarwal补充说:“我们想测试是否将A​​laXp形式的其他网闸人为地引入到球菌细胞机器中,即使在没有MurM的情况下,流线仍能保持功能。这条调查路线使我们走上了测试是否我们观察到的依赖应力的生长缺陷归因于该蛋白在防止有毒tRNA积累中的作用。”

验证是共同努力。CMU的研究使用遗传工具将MurM在细胞壁结构中的作用与其在纠正有毒载体-构建基对中的作用分离开来。Warwick的工作利用生化工具揭示了使MurM最佳地纠正有毒分子的潜在过程,而在里斯本的研究则捕获了MurM酶的纠正活性如何影响细胞壁结构。引用劳埃德的话:“这个国际财团能够集中不同但又相互联系的专业领域,以确定先前认为的微生物生物化学的不同领域如何协作,以使关键的病原体能够克服在感染过程中所承受的压力。

研究表明,MurM是应对这些有毒tRNA的替代进化方案。这些发现暗示细胞壁合成在细菌的存活中,因为它们在宿主中遇到不可预测的敌对条件。细胞壁合成与翻译保真度之间的关联可能在许多其他病原体中活跃,这将这些发现与许多其他病原体的生物学联系在一起。

这项协作工作为今后的工作探索了两个基本细胞过程,翻译和细胞壁合成以及应激反应之间的分子联系奠定了框架。而且,在对压力和对抗生素的生存中严格反应的关键地位表明,这些发现也将阐明与细菌耐药性相关的途径,这是本世纪的主要挑战。

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