来自肺癌或头颈癌患者的肿瘤的初步研究结果表明，对被称为检查点抑制剂的免疫疗法药物的广泛获得的耐药性可能是由于消除了使免疫系统能够识别和攻击所需的某些基因突变所致。恶性细胞。由研究人员对在约翰·霍普金斯·金梅尔癌症中心接受治疗的五名患者的细胞进行的这项研究于12月28日在线发表在《癌症发现》上。
彭博项目负责人Victor E. Velculescu，MD，博士说：“检查点抑制剂是最近最令人激动的癌症进展之一，但是大多数患者对这些疗法产生抗药性的机制一直是个谜。” 〜约翰·霍普金斯大学金梅尔癌症免疫疗法研究所和肿瘤学教授。迄今为止，对该药物的临床试验表明，近一半的肺癌患者由于不清楚的原因最终对这类药物产生耐药性。
FDA批准的nivolumab和ipilimumab等检查点抑制剂可用于治疗肺癌，转移性黑色素瘤，头颈癌和霍奇金淋巴瘤，它们通过在免疫球蛋白表面上揭示出称为新抗原的突变蛋白的证据，帮助免疫系统识别癌细胞。癌细胞。
为了研究为什么检查站抑制剂经常停止工作，Velculescu;Valsamo Anagnostou，医学博士，约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学讲师;约翰·霍普金斯大学医学院癌症免疫学研究助理Kellie N. Smith博士;彭博·金梅尔癌症免疫疗法研究所的同事和他们的同事研究了四名非小细胞肺癌患者和一名头颈癌患者的肿瘤，他们对两种不同的检查点抑制剂产生了抗药性：一种名为nivolumab的药物，使用了一种名为抗PD-1或nivolumab单独使用或与第二种药物ipilimumab组合使用，后者使用一种称为抗CTLA4的抗体。
研究人员使用开始治疗前以及患者产生抗药性时收集的患者肿瘤活检标本，进行了大规模的基因组分析，以寻找每个患者20,000个基因中所有癌细胞特异的突变。
科学家的基因组搜索范围缩小了编码产生抗原的基因的范围，这些抗原可作为免疫系统识别的来源。癌细胞可能在编码抗原的基因中包含突变，从而产生畸形或以其他方式改变的抗原，这被科学家称为新抗原。这种新抗原对免疫系统而言是外来的，因此，通常在免疫疗法药物的帮助下，标记癌细胞被破坏。
科学家发现，在患者对免疫疗法产生抗药性之后，他们的所有肿瘤均在新抗原编码基因中脱落了7至18个突变。科学家说，通过消除这些突变，肿瘤细胞的新抗原对免疫系统的异样性就会降低，并且可能无法被识别。
研究人员发现，肿瘤已经通过各种方式丢失了这些突变，包括通过免疫介导消除包含这些突变的癌细胞，留下没有突变的癌细胞，或者删除所有癌细胞中染色体的大部分区域。
Anagnostou说：“在某些情况下，我们发现癌细胞核中的染色体丢失了包含这些突变基因的整个臂。”
为了证实缺失的突变对于产生免疫应答很重要，研究人员用从三名患者血液样本中提取的免疫细胞培养了包含肿瘤突变的新抗原蛋白片段的子集。在每位患者中，已消除的新抗原中有1至6个产生了特异性的免疫细胞应答。
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