GPCR中的构象平衡提供了有关激活机制的关键线索

由Adnan Sljoka博士(RIKEN)，R.Scott Prosser教授(多伦多大学)领导的跨国研究团队，与Duy Phuoc Tran博士和Akio Kitao教授(东京理工大学)和Roger K. Sunahara教授合作(加利福尼亚圣地亚哥大学)已经进行了实验和计算研究，揭示了与人腺苷A2A受体(A2AR)激活相关的关键步骤。A2AR是称为G蛋白偶联受体(GPCR)的受体超家族成员，该受体与G蛋白结合并启动细胞信号传导。研究团队发现，A2AR至少由两个非活性构象和三个活性构象代表，它们的种群取决于G蛋白的配体和激活状态，并且受体和G蛋白之间的通讯对于激活和信号传导很重要。

GPCR几乎影响人类生理学的各个方面，其中35%的已批准药物都对GPCR起作用。在大多数情况下，GPCR位于细胞周围的质膜中，而作用于GPCR的药物或配体(例如激素和神经递质)则与细胞外袋结合。然后将激活转导到整个受体上，导致与细胞内部蛋白质的复合。由于输入到达细胞外部并启动细胞内部的信号传导途径，这使得GPCR在药理学中有用，因为在许多情况下药物不需要进入细胞。但是，GPCR的激活与动态事件和关键的中间状态有关，这些中间状态在配体结合的时间与G蛋白被激活之间发生。

国际研究小组利用氟核磁共振(19F-NMR)，数学刚性理论和分子动力学模拟，发现了人类腺苷A2A受体(A2AR)通过信号传导途径活化的关键机制。A2AR(因咖啡因而失活，也称为咖啡因受体)是一种众所周知的GPCR，分布在神经系统，血小板，免疫细胞中，肺，心脏和脉管系统。已开发出A2AR药物，以解决伤口愈合，血管疾病，包括炎症和癌症，包括动脉粥样硬化，再狭窄和血小板活化。因此，了解其与受体信号传导相关的功能状态可以在药理学和GPCR激活机制的一般理解上产生新的机会。

研究人员专注于通过将A2AR与G蛋白和不同的配体复合来偏向A2AR的关键构象状态，从而更好地理解信号转导。和受体激活。F-NMR表明，A2AR由至少两个非活性构象和三个与信号传导途径相关的活性构象表示，其信号传导族群依赖于配体的结合和G蛋白的相互作用。研究小组还使用分子动力学模拟来创建与异源三聚体G蛋白复合物结合的A2AR结构(由Kitao实验室执行)，其中Sljoka的刚性理论方法确定了一条激活途径，其中A2AR引发了与G蛋白的通信，并穿越了受体的G蛋白。配体结合位点和G蛋白。发现Gβγ亚基充当促进信号传导和激活的关键结构域。了解A2AR信号传导的激活机制和功能状态可能为药物发现提供新的机会。

尽管当前的研究提供了与受体信号传导相关的关键功能状态的前所未有的解决方案，但是未来的研究无疑将集中在其他关键领域，从而为激活过程提供更全面的了解。

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