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Slc20a1b对于斑马鱼的造血干/祖细胞扩增至关重要

造血干/祖细胞(HSPC)包括造血干细胞和几种具有谱系偏向性的造血祖细胞,它们可以提供成体生物体中的所有血细胞类型。其中,造血干细胞具有自我更新和多系分化的能力,并且可以在急性造血条件下快速反应。同时,造血祖细胞可以在稳态造血过程中维持血细胞的供应。简而言之,HSPC是血液系统的核心,一旦其体内平衡被破坏,将导致严重的血液病甚至死亡。因此,与HSPCs相关的研究可以为相关的理论研究和临床治疗提供有力的支持。

为了研究造血系统的发育,研究人员经常以斑马鱼为模型,其具有生长周期短,大量透明卵,体外受精胚胎,易于进行基因编辑等优点。另外,斑马鱼的造血系统与人类高度保守,这也是斑马鱼在造血研究中应用的基础。

早在2012年,张文清的研究组和张艺月的研究组就进行了斑马鱼的正向遗传筛选,通过复合ENU诱导斑马鱼中的随机基因突变,并获得了一系列具有造血缺陷的斑马鱼突变体。基于这项研究,合作团队将继续探索这些突变体,更深入地研究哪些基因被突变以及这些基因通过哪些机制导致造血系统缺陷。

最近,在《生命科学》上发表了张艺跃实验室和张文清实验室的新研究论文,名为“ Slc20a1b对造血干/祖细胞的扩增至关重要” 。这项研究表明,斑马鱼slc20a1b基因的点突变可以显着降低HSPC的增殖,从而导致造血系统发育的严重缺陷。

在这项研究中,研究人员首先对以前的ENU诱变获得的smu07突变体进行了更深入的表型鉴定。该突变体的类红血球,髓样和淋巴谱系的造血缺陷均存在,表明上游HSPC可能已被缺陷。进一步的研究表明,该突变体的HSPCs可以在初始阶段正常产生,但随后不能连续扩增,并且其HSPCs的数量明显低于正常斑马鱼的数量。

接下来,研究人员对突变位点进行了遗传定位,并确定了致病基因为slc20a1b,其中单个DNA碱基突变导致其蛋白质(D48E)发生了单个氨基酸突变。他构建了另外一个slc20a1b突变体,该突变体的表型与smu07突变体相同,从而验证了导致该突变的基因确实是slc20a1b。

由于slc20a1b是一个广泛表达的基因,研究人员进一步研究了HSPCs的基因突变是否是其表型的原因,还是其小生境中的其他细胞是否起了主导作用。他们发现突变的HSPC在正常环境下无法扩增,而野生型HSPC在突变的环境下能够扩增。该结果证明该缺陷是由HSPC中slc20a1b基因的自主突变引起的。

最后,研究人员研究了HSPC缺陷的细胞机制,发现突变型HSPC的细胞死亡保持不变,但其增殖能力的缺陷阻止了HSPC的扩增。突变型HSPCs的细胞周期被阻滞在G2 / M期,因此无法完成正常的增殖周期。

总之,作者发现slc20a1b突变型HSPCs自主发展了一个扩展缺陷,其特征是细胞周期停滞导致增殖减少(图2),从而导致了HSPCs和所有造血谱系的严重缺乏。

这项研究是第一个报告slc20a1b基因在HSPCs中不可缺少的作用的研究,揭示了一个新的HSPCs细胞周期调控基因。

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