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研究人员在负鼠中寻找免疫解决方案

新墨西哥大学生物学教授和第二年博士学位。这名学生是一组科学家的一部分,他们研究了一组不寻常的哺乳动物(包括一只南美负鼠)的免疫系统,以寻找进化产生的解决方案来对抗致病性病原体。

在《科学》杂志,新墨西哥大学,澳大利亚莫纳什大学和澳大利亚国家科学研究院的国际科学家团队发表的题为“有袋式γμT细胞受体的分子组装和结构定义了第三种T细胞谱系”的论文中 卫生研究院定义了一种新的T细胞谱系,称为γµ T细胞,仅存在于袋鼠,负鼠等有袋动物和鸭嘴兽等鸭嘴类动物中。

这项工作的共同主要作者是金伯利·莫里西(Kimberly Morrissey),他是第二年的博士学位。UNM生物学课程的学生。她是NSF研究生研究奖学金的获得者。UNM生物学教授兼进化与理论免疫学中心主任Rob Miller与Morrissey合作进行了这项研究。

“应用于许多物种的现代基因组学工具为抵抗进化产生的病原体的多种免疫学解决方案打开了大门,”进化与理论免疫学中心主任罗布·米勒说。

包括人类在内的所有脊椎动物的免疫系统都含有称为T细胞的特殊细胞,这些细胞在保护真菌,细菌,寄生虫和病毒病原体方面起着基本作用,这些病原体可能导致癌症或COVID等疾病。在过去的四十年中的大多数时间里,通常认为有两个T细胞谱系,即αβ或γδT细胞。

“ T细胞通常是两种类型之一。它们可以监视和杀死被病毒感染的细胞或肿瘤细胞,或者可以通过激活或抑制其他免疫细胞来充当主要调节剂。它们是针对特定病原体和宿主的免疫反应的关键组成部分。在疫苗效力中起着不可或缺的作用。”莫里西解释说。

米勒解释说,地球上有三种类型的哺乳动物:真人,有袋动物和单足类。诸如人类这样的以太主义者通常具有更长的妊娠期,并且会生出更多的高度发达的年轻人。相比之下,有袋动物的妊娠期较短,而年轻人则通过乳头(有时在小袋中)完成发育。他们是人类最远的亲戚,他们的生命年轻。单调也是哺乳动物,但它们产卵。他们是人类最遥远的亲戚,也是哺乳动物。

Morrissey和Miller检查了南美小负鼠物种(灰色短尾负鼠Monomonophis domestica)的免疫系统,以进行研究。这是米勒参与的第一个对其有序基因组测序的有袋动物,该项目于2007年完成。研究人员正在寻找与人类的相似之处和不同之处。

“我们研究负鼠等有袋动物的免疫系统,既要寻找新颖性,又要寻求保护。新颖性是我们缺乏负鼠的东西。这使我们能够洞察某些物种中的进化创新。像老鼠和老鼠这样的普通研究模型。保护或负鼠和人类相同的方式,使我们能够洞察已保存超过1.5亿年进化历史的古代特征,因此可能具有根本的重要性。”米勒解释。

“本《科学》文章报道的发现是一个古老例子,存在于所有活哺乳动物的祖先中,但由于某种原因在胎盘哺乳动物世系(如人类)中丢失了。要了解为什么丢失,或为什么没有它我们看起来很好,或者也许我们有不同的细胞类型执行相同的功能,我们首先需要知道该细胞在负鼠物种中的表现,例如负鼠。”他继续说道。

在分析南美负鼠的第一个完整的有袋动物基因组序列的同时,发现了编码TCRμ蛋白的基因,这为新型T细胞提供了证据。奇异于传统的TCR,TCRμ被预测与免疫系统中的其他重要分子(抗体)具有相似性。

除了表征使用γμTCR的T细胞外,研究人员还在澳大利亚同步加速器上使用高强度X射线束获得了负鼠γμTCR的详细三维图像。γµ TCR具有独特的结构,与传统的αβ或γδTCR不同。值得注意的是,存在另一个名为Vμ的单一抗体样结构域,其结构类似于称为纳米抗体的独特抗体类型。该发现增加了γμT细胞以不同于常规T细胞的新颖机制识别病原体的可能性。

Miller说,γμTCR具有扩大免疫学“工具箱”的潜力,并补充说纳米抗体可用于治疗和诊断,目前使用骆驼家族成员(例如羊驼)生产。有袋动物(例如负鼠)可能是一种替代来源,与骆驼和羊驼相比,有袋动物更小,更容易且更便宜地进行维护。

“这项发现进一步说明了超越标准动物研究模型(例如实验室小鼠)探索世界生物多样性的价值。适用于许多物种的现代基因组学工具为抵抗进化产生的病原体的多种免疫学解决方案打开了大门, “ 他说。

我的研究得出的一项观察结果是,在负鼠的所有组织中均未发现γμT细胞。“最值得注意的是,它们似乎并未在血液中循环。确定它们在动物中的什么位置,位于哪个器官或组织,可以使我们深入了解它们在对病原体的免疫反应中的作用。我目前研究的目的之一是确定在动物中发现γμT细胞的位置,以及它们之间是否存在与其位置有关的差异。”

米勒继续说,这项研究在许多层面上都很重要。“除了发现一种新型T细胞的基础科学价值外,它还增加了在免疫系统中添加识别分子工具箱的潜力,该工具箱可用于治疗和诊断。对我来说,更重要的是它是研究非典型模型物种的免疫系统如何揭示新发现的新发现,这是老鼠或人类不会发现的。”

“正如罗布所说,γμT细胞受体在结构上与人类和小鼠中的常规T细胞受体更相似。我们认为这意味着它们与常规T细胞识别different或结合̶病原体和其他抗原的方式不同。常规的T细胞识别被其他细胞首先分解或加工并呈递给T细胞的抗原,抗体可以在不破坏抗原的情况下直接识别或结合抗原,我正在测试γμT细胞是否识别或结合“这种抗原更像是常规的T细胞或B细胞产生的抗体。如果是后者,那么就有可能将其发展为诸如纳米抗体之类的临床工具,” Morrissey指出。

这项研究结果是经过10年多学科合作的结晶,并得到了国家科学基金会,国立卫生研究院和澳大利亚研究委员会,ARC高级分子成像卓越中心的支持以及对澳大利亚同步加速器。

Miller确认将具有非常不同技能的实验室汇聚在一起的国际合作对这项研究至关重要。

“我在UNM的实验室是有袋动物尤其是负鼠的免疫系统方面的专家,并发现了这些新型T细胞的第一个证据。我们在NIH的合作者带来了在单细胞水平上分析T细胞的专业知识。我们的合作者在澳大利亚,莫纳什大学的澳大利亚团队带来了蛋白质结构方面的专业知识,我应该补充一点,莫纳什大学的澳大利亚小组在解决这类免疫系统蛋白质的结构方面是世界上最好的小组之一,并不是因为澳大利亚以有袋动物而闻名。有关小鼠和人类免疫学的研究,”他说。

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