囊性纤维化患者的治疗方案有了显着改善

近几十年来，囊性纤维化患者的治疗方案有了显着改善。最新的药物，称为增效剂，靶向一种称为囊性纤维化跨膜传导调节因子的蛋白质，该蛋白质在该疾病患者中发生突变。然而，尽管这些药物可以帮助一些患有CF的人，但它们远非完美。此外，研究人员迄今尚无法弄清楚这些药物是如何起作用的。

洛克菲勒科学家的一项新研究首次表明了增效剂与它们以原子分辨率为目标的蛋白质之间的相互作用。科学最近的一份报告中描述的这项研究表明，两种不同的化合物作用于同一蛋白质区域 - 这一发现指出了开发更有效药物的策略。

寻找热点

囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)是一种通道，当其打开时，允许氯离子进出细胞。当CFTR发生突变时，离子不能自由流动，导致内脏器官粘膜组织发生变化。这些变化在肺部特别危险，它们会导致粘稠的粘液积聚，通常会导致呼吸受损和持续感染。

增效剂用于增加离子通过CFTR的流量，改善囊性纤维化(CF)的一些症状。目前，只有一种这样的药物，即ivacaftor，在市场上销售;另一个名为GLPG1837，正在开发中。

Ivacaftor可使肺功能提高约10%。它可以帮助很多，但它不是治愈方法，并不是每个人都对它做出反应。所以人们对开发新的增效剂很感兴趣。“

为了实现这一目标，陈和她的同事研究了现有增效剂的工作原理。他们使用低温电子显微镜 - 一种在冷冻标本上发射电子以揭示原子水平的蛋白质结构的技术 - 研究附着在ivacaftor或GLPG1837上的CFTR的结构。有些令人惊讶的是，研究人员发现这两种药物与蛋白质上的完全相同的斑点结合。

更好的药物，更多的访问

“这些化合物是由两家不同的公司开发的，具有非常不同的化学性质。但他们设法进入同一地点，”陈说。“这告诉我们这是一个非常敏感，非常重要的蛋白质区域。”

在分析了两个增效剂结合的“热点”时，研究人员发现了一个独特的特征：这个区域包含膜内的未缠绕的环，这意味着一个灵活的结构。研究人员意识到，这种灵活性具有实用功能。

“我们发现，我们发现的区域是一个可以打开以允许离子通过通道的铰链 - 所以它的结构需要灵活，”陈说。“我们研究的化合物与该区域结合，将其锁定在通道开放构象中，以改善离子流动。这就是它们的工作方式。”

有了这些知识，研究人员希望能够制造直接针对铰链的化合物，并在保持离子通道开放方面做得更好。随着陈和她的同事努力开发新药，她鼓励其他研究人员也这样做。她希望，这种竞争将降低增效剂的成本，使药物可供更多的患者使用。

“我们将原始数据放在网上，欢迎任何人使用它，”陈说。“因为如果更多的研究人员使用它，将有更多的治疗方案可供选择，价格会下降，更多的人将得到帮助。”

考虑到这项突破性研究，陈承认今年3月去世的大卫C.加兹比的工作。Patrick A. Gerschel家族名誉教授，心脏和膜生理学实验室负责人，Gadsby早期的CFTR研究工作为Chen的大部分研究奠定了基础。

“他对CFTR进行了一系列精彩的功能研究，他是灵感和知识的源泉，”她说。“很遗憾他没有活着看到它。我们把这项研究献给他。”

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