研究小组揭示了控制细胞分裂能力的分子程序

体内细胞以不同的速率增殖。有些人在整个生命中不断分裂，就像排队的那些人一样。其他人很少分裂，有时在非分裂状态下休息数年。

现在，由麻省理工学院怀特黑德研究所的科学家领导的一项研究揭示了有助于控制这种细胞冬眠的分子机制，称为静止，揭示细胞如何有目的地选择保留分裂能力。该团队的调查结果于8月15日在线发展细胞杂志上发表，对于理解细胞分裂和细胞状态，以及支持这些过程的细胞机制的动力学具有重要意义，包括一组称为着丝粒的关键结构的蛋白质，确保每次细胞分裂时染色体都被正确遗传。

在细胞分裂过程中，每个常驻染色体都会被复制，然后同等分配，确保两个细胞都接受一整套遗传指令。这种精心编排的无名英雄是着丝粒，这是一个小的染色体区域，它锚定了细胞分裂过程中分离染色体的绳状纤维。没有着丝粒的染色体不能被运送到正确的位置。这让细胞混杂在一起，成为混乱的生长，也可能是癌症。

“我们的研究提供了一种关于细胞特性和细胞状态的新视角，”资深作者，怀特黑德研究所成员兼麻省理工学院生物学教授Iain Cheeseman说。“关键的着丝粒蛋白，名为CENP-A，被广泛认为是静态的，但实际上是以缓慢但连续的速度补充的。这不仅用于更新和维持细胞分裂所需的装置，而且还提供细胞未来扩散能力的标志。“

在大多数生物中，着丝粒不是由DNA序列定义的，而是由聚集在它们上的各种蛋白质定义的。也就是说，着丝粒以表观遗传术语表示。在着丝粒的表观遗传词典中，一种名为CENP-A的蛋白质是特别必不可少的。如果它丢失了，着丝粒永远不会重新获得蛋白质，它们会发生故障。出于这个原因，人们普遍认为CENP-A就像一块巨石 - 一旦落在着丝粒上，就永远不会离开。

“一旦你接受了着丝粒被蛋白质划分的事实，你就会开始想象这些蛋白质在生物学上必须保持完整的各种情况，”Cheeseman说。“还有一些真正令人兴奋的人 - 就像人类卵母细胞一样，必须保持几十年的着丝点。这是怎么发生的?”

卵母细胞，即雌性生殖细胞，在胚胎发育期间首先在人体内形成，并且在青春期之后保持休眠状态 - 代表十年或更长时间的不活动。那么，这是否意味着CENP-A只是坐在那里，挂在着丝粒上，这些年来?这将是一个很高的要求，因为蛋白质，就像汽车的零件，往往会磨损，需要更换。

第一作者，奶酪人实验室的博士后Zak Swartz开始回答这个问题。他没有分析对获得和培养具有挑战性的人类卵母细胞，而是设计了研究海星卵母细胞所需的方法。值得注意的是，他和他的同事们发现CENP-A在数周内逐渐但不断地融入卵母细胞的着丝粒中，这反映出一种微妙的蛋白质交换，可以改变旧的CENP-A蛋白质。值得注意的是，当这一过程被阻断时，着丝粒蛋白质就会丢失，染色体在卵母细胞发育过程中无法正常定位，这是一种可能严重破坏胚胎发育的着丝粒功能障碍的迹象。

“通过研究海星卵母细胞，凭借其特殊的实验优势，我们能够揭示生物学的一个基本方面，这一方面很难被注意到，但很明显发生在各种生物体中，”Swartz说。“我们的研究结果证明了基础科学的力量，并扩大了实验室研究的有机体的多样性。”

Swartz，Cheeseman及其同事在检查其他类型的静止细胞(包括人类细胞)时观察到类似的CENP-A交换。但当他们研究成熟的肌肉细胞 - 一种失去分裂能力的细胞类型，因此在其发展历程的最后阶段 - 他们发现了一种截然不同的情景。在这些细胞中，着丝粒中CENP-A的水平急剧下降，特别是与细胞的年轻兄弟相比。研究人员假设这种差异反映了维持其着丝粒的不同需求，这反过来又表明了细胞分裂的不同能力。

“这表明CENP-A是增殖潜力的指标，”Cheeseman说。“你可以透过体内数万亿个细胞，如果它存在，那么细胞将能够分离它们的染色体;如果不是，那么它们将永远无法这样做。”

除了在不同细胞类型中绘制CENP-A动力学图之外，Cheeseman和他的团队还发现了分子证据，这些证据有助于解释新CENP-A的定位方式，特别是在未积极分裂的细胞中。作为表观遗传标记，CENP-A蛋白形成核小体的一部分，核小体是线轴状组蛋白的单位，DNA紧紧缠绕在其上，就像线轴上的线一样。在整合新的CENP-A时，这种结构带来了一些后勤方面的挑战。

怀特黑德研究所的研究小组发现，在静止细胞中，CENP-A沉积需要转录 - DNA从其组蛋白中解开并复制成化学相似的单链形式的过程。研究人员提出，这种化学转化提供了一种破坏力，有助于去除带有旧CENP-A的组蛋白，这使得细胞可以通过为新的对应物划出空间来刷新旧的CENP-A分子。

总而言之，该团队的研究结果将着丝点视为一种精心修饰的结构，即使在不经常分裂的细胞中也是如此。这项新工作对于正常发育和疾病中表观遗传的理解具有广泛的意义，并表明着丝粒维持的缺陷可能成为从不育到癌症的一系列条件的基础。

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