DNA聚合酶的原子级结构与DNA复制背后的酶

发表在《自然结构与分子生物学》上的一项新研究揭示了一种称为DNA聚合酶δ的基本酶在DNA复制过程中如何运作，从而复制了可以世代相传的遗传密码。此外，研究人员还描述了这种酶的活性水平如何受到导致癌症和其他疾病的突变的影响。

数十年来，许多研究人员一直在想知道这种酶的结构和动态作用。这种酶本身就是一台复杂的细胞机器，它将许多成分聚集在一起，以极其精确的精度复制。这需要几个过程：监视副本形成，发信号通知任何不正确或中断以及修复受损序列。

DNA聚合酶δ不仅有助于复制基因组的主要部分，而且在多种DNA修复途径中也具有活性。在复制过程中，聚合酶δ与许多其他复制因子和修复蛋白一起作用于DNA的滞后链，可将每个复制周期中的错误校正为少于一个错误的碱基。由于其独特的结构，当DNA合成必须在包括这些损伤的序列上继续进行时，它还有助于绕过双螺旋的受损部分。否则，复制序列将停止，因为复制叉无法继续前进，除非叉折叠或链断裂。

DNA聚合酶δ酶选择正确的碱基，并校对形成的序列，并帮助修复罕见的错误。该酶由p125和P50结构域组成的核心组成，该结构域与p68或p12结构域形成复合物。核心酶被称为PCNA的因子刺激，PCNA是增殖性细胞核抗原。

p125结构域的方向像右手一样，“手掌”部分提供了催化复制的侧链，而“拇指”则紧紧抓住了新的双链DNA。全酶的稳定性在很大程度上归因于p125结构域。

除了其复制作用外，DNA聚合酶δ酶还捕获错误的碱基取代和移码，以通过与错配修复酶作用来纠正任何掺入错误的碱基来纠正它们。还必须参与各种其他形式的潜在突变的修复，例如双链断裂修复，碱基切除修复和核苷酸切除修复。

他们是如何做到的呢?当前研究中的研究人员使用了在冷冻电子显微镜中开发的新技术，该技术可以对迅速冻结的溶解分子进行图像拍摄。这样可以避免使用染料和固定剂，从而可以以其原始状态看到标本。这项技术因其提供的高分辨率图像，细胞内精细结构，病毒和蛋白质复合物而在生物学结构研究中掀起了一股热潮。使用这种技术，研究人员几乎逐个原子地研究了酶，以及各种成分的移动方式，以促进以准确的连续性和位置复制组成双螺旋的数十亿碱基对的过程。

Pol三角洲的突变

研究小组还展示了这种酶从亲代传给后代的几种突变的位置和作用，以及并非在生殖细胞中而是在各种组织细胞中发生的体细胞突变，通常是偶然的。突变的存在使酶变得高度突变。该酶可能以这种形式引起癌症以及下颌发育不全，耳聋和脂肪营养不良综合征。

研究人员希望继续研究这种酶，并寻找抑制剂化合物，以帮助治疗由该酶突变形式引起的癌症。例如，与p12单元结合的分子可阻止酶与催化亚基结合，或通过与p125与p68相互作用的域结合而阻止复制的抑制剂。抑制这种酶的能力还可能对显示多种DNA修复缺陷的多种癌症造成致命性损害。

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