治疗致命性脑癌的违反直觉的方法

在几乎总是致命的多形性脑癌胶质母细胞瘤(GBM)中，肿瘤抑制基因PTEN的缺失与肿瘤的生长和化疗耐药性有关。现在，路德维希研究人员已经表明，令人惊讶的是，抑制PTEN缺失促进生长的作用的一种方法是抑制单独的肿瘤抑制基因。

研究高级作者弗兰克·弗纳里(Frank Furnari)说：“这是一个出乎意料的结果，这是两个经过验证的抑癌基因。”

这一发现发表在《自然通讯》(Nature Communications)的最新一期中，可能会导致新的疗法来治疗常见的GBM亚型以及可能的其他形式的癌症。“ PTEN是癌症中最常被删除的肿瘤抑制基因之一，因此，如果我们能够将发现提高到一个新水平，并围绕它开发一种疗法，它可能具有广泛的用途，” Furnari说道，他也是病理学教授在加利福尼亚大学圣地亚哥分校。

在研究中，Furnari及其同事详细介绍了PTEN和DAXX之间以前未知的物理相互作用。后者是一种所谓的伴侣蛋白，可帮助指导H3.3蛋白与致密的DNA环状纤维及其蛋白支架的结合，这些蛋白统称为染色质。

H3.3是组蛋白H3的变体。大多数组蛋白参与将DNA包装成足够小以适合细胞核的结构，但是H3.3似乎起着基因调节的作用。已经发现H3.3附着在含有促进肿瘤生长的基因或致癌基因的染色质切片上，表明它有助于抑制其活性。因此，PTEN与DAXX相互作用的发现表明，它可以通过影响H3.3-染色质结合来调节细胞中癌基因的表达。

路德维希(Ludwig)科学家的工作支持了这一假设。“我们发现PTEN通过增加DAXX和H3.3在染色质上的沉积来抑制癌基因表达，” Furnari说。

在涉及注射了人GBM细胞的小鼠的实验中，科学家们还证明，如果消除PTEN或DAXX，则会发生肿瘤生长。但是，如果两个基因都缺失，则肿瘤的生长会减慢-这种现象被称为合成生长缺陷。

研究的第一作者，Furnari实验室的高级博士后Jorge Benitez说：“我们建议在缺乏PTEN的情况下，DAXX与染色质竞争H3.3，从而使原癌基因的表达受到抑制。”“但是如果PTEN和DAXX都被删除，那么H3.3将再次自由结合染色质，从而减慢肿瘤的生长。”

在他们的动物实验中，研究小组使用基因工程技术敲除了DAXX基因，但他们希望开发一种可以达到相同结果的药物。为此，他们正在努力确定DAXX和H3.3如何精确地相互结合。

贝尼特斯说：“下一步是设计可以通过与DAXX结合而将复合物分解的分子。”“我们认为这是迈向治疗的第一步。”

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