基于CRISPR的新系统靶向扩增的抗生素抗性基因

加利福尼亚大学圣地亚哥分校的科学家们利用CRISPR基因编辑技术的强大进步，将目光投向了社会对人类健康最严重的威胁之一。

由加州大学圣地亚哥分校医学院的AndrésValderrama和生物科学系的Surashree Kulkarni领导的研究团队开发了一种新的基于CRISPR的基因驱动系统，该系统显着提高了灭活使细菌具有耐药性的基因的效率。新系统利用了加州大学圣地亚哥分校生物学家在昆虫和哺乳动物中开发的技术，该技术偏向于称为“主动遗传学”的优选性状的遗传。12月16日发表在《自然通讯》上的一篇论文中详细介绍了新的“主动”遗传系统或Pro-AG。

抗生素的广泛处方以及在动物食品生产中的使用已导致环境中抗菌素耐药性的流行上升。有证据表明，这些环境中的抗生素耐药性来源会传播给人类，并导致当前与耐药菌急剧增加相关的健康危机。健康专家预测，在未来几十年中，抗生素耐药性的威胁可能会急剧增加，如果不加控制，到2050年每年将导致约一千万的耐药性疾病死亡。

Pro-AG的核心具有DNA中标准CRISPR-Cas9基因编辑技术的改进。研究人员与大肠杆菌一起工作，开发了Pro-AG方法来破坏赋予抗生素抗性的细菌基因的功能。尤其是，Pro-AG系统解决了一个棘手的问题，即以质粒，环状DNA形式存在的抗生素耐药性，这种环状DNA可以独立于细菌基因组复制。携带抗生素抗性基因的质粒的多拷贝或“扩增”可以存在于每个细胞中，并具有在细菌之间转移抗生素抗性的能力，从而对成功治疗提出了艰巨的挑战。

Valderrama和Kulkarni分别在UC圣地亚哥研究实验室的合著者Victor Nizet教授和Ethan Bier教授中工作，证明了该新技术在实验培养物中的有效性，该实验培养物中含有大量的质粒，这些质粒带有已知对抗生素氨苄青霉素具有抗性的基因。该系统依赖于自我放大的“编辑”机制，该机制通过正反馈回路提高了效率。Pro-AG编辑的结果是将定制的遗传有效载荷高精度插入目标位点。

最终的人类应用包括对患有慢性细菌感染的患者的潜在治疗方法。

尽管Pro-AG尚未准备好用于治疗患者，“携带Pro-AG的人工输送系统可用于解决诸如囊性纤维化，慢性尿路感染，肺结核以及与耐药性生物膜相关的感染等疾病，这些疾病在医院环境中构成了挑战。 ”，儿科和药学的杰出教授，加州大学圣地亚哥分校抗微生物耐药性合作组织(CHARM)的系主任尼泽特说。

科学家说，当与多种现有的递送机制结合以通过细菌种群传播Pro-AG系统时，该技术还可以广泛有效地从环境中去除或“擦洗”环境中的抗生素抗性菌株，例如下水道，鱼塘和饲养场。因为Pro-AG可以“编辑”其目标而不是消灭它们，所以该系统还可以对多种未来的生物技术和生物医学应用进行工程改造或操纵细菌，使其无害甚至招募其执行有益的功能。

Bier说：“ Pro-AG的高效和精确性质应允许各种实际应用，包括使用几种现有的输送系统之一在整个细菌种群中传播该系统，以大大降低环境中抗生素耐药性的发生率。”是塔塔大学遗传与社会研究所(TIGS)的细胞与发育生物学部门的杰出教授，以及加州大学圣地亚哥分校的科学主任。

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