大环化合物是通过连接线性分子的两个末端制成的环状分子。它们独特且令人兴奋的特性之一是它们的周期性配置降低了它们的灵活性，这意味着大环化合物比传统的小分子需要更少的能量来结合靶标。
事实上，大环类显示出很强的能力来绑定具有平坦，无特征表面的困难目标。这引起了对制药工业的极大兴趣，该制药工业对分子量低于1KDa的大环化合物特别感兴趣，该大环化合物足够小以穿过细胞膜并达到细胞内疾病靶标，例如蛋白质甚至细胞中的基因。
仍有一个障碍：没有足够的合适的大环库或方法来产生这种小的大环。制药公司目前在高通量筛选中使用的化合物库确实含有1-2百万种不同的分子，但这些分子大多是经典的小分子，只有少数是实际的大环 - 最多只有几百种。当搜索可能的候选药物以应对具有挑战性的疾病目标时，这对于筛选产生良好命中来说太小了。
现在，EPFL的科学家已经找到了一种方法来生成超过9,000个低于1 KDa的大环分子的文库，所有这些都具有很高的结构多样性。“最初，我们想要做的是产生口服或细胞渗透性大环类药物，”Christian Heinis教授说，他的实验室负责这项研究。
通过将短线性肽与各种接头试剂“环化”产生文库，所述接头试剂促进化学键合。大环化反应的产率证明非常有效，因此不需要纯化。并且在一个关键突破中，新方法还导致基于巯基和短肽的氨基连接的惊人有效的大环化反应的发现。
这项工作得到了EPFL的生物分子筛选设施(BSF)的支持，该设施由Gerardo Turcatti领导。“EPFL已经开发出液体处理工艺来进行组合合成并筛选大环化合物库，”他说。筛选已鉴定的不同疾病靶标的结合物，包括凝血酶抑制剂，凝血障碍的重要靶标。合作伙伴对凝血酶抑制剂的X射线结构分析表明，大环与其靶标紧密配合。
Heinis的实验室现在正在进一步开发宏周期合成方法，以筛选更大的组合库。在NCCR化学生物学的支持下与BSF密切合作，下一步是产生细胞内蛋白质 - 蛋白质相互作用的大环抑制剂，我们目前没有良好的抑制剂。
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