癌症药物并不总能按预期发挥作用

冷泉港实验室(CSHL)的科学家已经确定了10种目前处于临床试验阶段的癌症药物，这些药物并不适用于临床医生认为他们会怎样做的。在确定哪些方面出了问题时，专家们现在可以努力改进药物发现和个性化医疗。

这一发现始于一个完全不同的目标。在过去的几年里，CSHL研究员Jason Sheltzer的实验室一直在努力寻找与癌症患者生存率低相关的基因。在这项工作中，研究人员发现MELK是一种经常在肿瘤中高水平发现的蛋白质，对癌症的生长完全没有影响。

这是令人吃惊的，因为数十篇学术论文之前已将MELK确定为癌症“成瘾” - 这对癌细胞的存活至关重要。然而，当Sheltzer和他的实验室用CRISPR基因编辑技术直接关闭MELK生产时，受影响的癌细胞是未分阶段的。

“令我们惊讶的是，癌症细胞没有死亡，”Sheltzer去年报道。“他们只是不关心MELK。”

在严格检查并重新检查结果后，Sheltzer的实验室必须得出结论，MELK不是它被吹捧的理想的抗癌药物靶标。

当时，Sheltzer和他的同事警告研究和医学界，这可能是一个常见的问题，导致许多有希望的癌症药物被错误描述。但为了证实他们的怀疑，研究人员不得不进行更多的测试。

“我的目​​的是调查MELK是否是一种失常，”Sheltzer说。他发现事实并非如此。

在最近发表在“科学转化医学”杂志上的一篇新论文中，由Sheltzer和研究人员Ann Lin和Chris Giuliano领导的一个研究小组，详细说明了10种药物的“作用机制”如何被错误描述，就像MELK一样。

“许多这些药物的想法是它们阻断了某种蛋白质在癌细胞中的功能。我们所表明的是，大多数这些药物不能通过阻断它们被阻止的蛋白质功能起作用， “谢尔盖解释道。“当我谈论行动机制时，这就是我的意思。”

所有10种药物目前正在临床试验中进行测试，涉及约1000名人类癌症患者。虽然它们确实能够杀死癌细胞，但它并不像研究人员所想的那样。那怎么可能呢?

“从某种意义上说，这是这一代技术的故事，”谢尔泽说。

在CRISPR基因编辑之前，大多数科学家用来干扰特定蛋白质生成的技术称为RNA干扰(RNAi)。该方法允许研究人员防止由细胞读取由任何一个基因产生的蛋白质的指令。但与可以完全破坏或去除特定基因的CRISPR不同，RNAi技术只会产生干扰。该过程还有可能隐蔽地干扰人类细胞中发现的数千种其他蛋白质之一的产生。

Sheltzer及其同事怀疑这种情况不仅发生在MELK上，还发生在这十种实验性癌症药物靶向的其他六种有希望的蛋白质上。有些东西也受到了影响，正是这种脱靶效应真正阻止了癌症。使用更准确的CRISPR技术，这是他的团队开始发现的。

为此，他们服用了10种药物中的一种 - 在这种情况下，通过假定抑制蛋白质PBK来杀死癌细胞。但是Sheltzer发现它正在做一些非常不同的事情。

“事实证明，与PBK的这种相互作用与实际杀死癌细胞的方式无关，”Sheltzer说。

为了找出真正的抗癌作用机制，他的团队将癌细胞暴露于“非常非常高浓度”的PBK靶向药物中。然后研究人员给予细胞充足的时间来产生耐药性。

“癌症在基因组中非常不稳定。由于这种固有的不稳定性，一个培养皿中的每个癌细胞都与它旁边的癌细胞不同。一个随机获得阻止药物有效性的遗传改变的癌细胞将成功杀了，“谢尔泽解释道。“我们可以利用这一点。通过识别遗传变化，我们还可以确定该药物如何杀死癌症。”

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