CNIO和维尔茨堡大学解决3D结构纳米机器使结核病变得致命

一个国际团队由DNA损伤应对小组中的大分子复合物研究人员组成，由西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的奥斯卡·洛尔卡(Orscar Llorca)领导，以及维尔茨堡大学(德国)的塞巴斯蒂安·盖贝尔(Sebastian Geibel)领导的小组在需要多学科的努力才能获得细菌结核分枝杆菌感染生物体时用来阻止免疫反应的机制的精确3D模型，因此感染可以成功。

这项在结核研究界成员中盼望已久的发现，可能有助于革命性地寻找针对这种疾病和其他细菌性疾病的新疗法，该发现发表在著名的《自然》杂志上。在越来越多的细菌对用于抵抗细菌的抗生素产生抗药性的时代，这是世界卫生组织(WHO)面临的重大挑战之一，而且考虑到这种疾病仍然是不发达疾病的巨大威胁卫生保健系统不足的国家，结束结核病流行是联合国组织(UN)为2030年制定的可持续发展目标中最紧迫的卫生问题之一。

结核病是一种具有高死亡率的传染病：它是全球十大死亡原因之一，特别是感染艾滋病毒的人以及其他影响免疫系统的疾病。根据世卫组织的数据，2017年全球有1000万人感染结核病;其中有160万人死亡。由于目前的治疗方法已经使用了40年，并且新的对该疾病产生耐药性的菌株出现了，因此迫切需要新的治疗策略。为此，有必要深入了解细菌用来引起疾病的机制。

抵抗免疫系统的细菌

当一种生物被结核分枝杆菌感染时，免疫系统会发起复杂的反应来破坏它。该细菌已经进化出多种复杂的机制来破坏免疫系统并帮助其逃脱命运。细菌利用分泌系统-位于其膜上的蛋白质复合物-将某些毒力因子注入免疫系统的细胞中。这些因子是具有使免疫细胞的防御反应麻痹的任务的分子，因此可以自由控制细菌而不是被破坏，从而继续感染人体。

尚不知道被称为T7SS(VII型分泌系统)的结核分枝杆菌分泌系统的结构和运行机制。到目前为止，仅获得了非常低分辨率的结构信息，该信息显示了六聚体(六角星)形式的结构，其中心充当细菌排出毒力因子的通道。关于T7SS及其在原子水平上如何工作的信息的缺乏，阻碍了在攻击分泌系统的基础上实现针对结核病的新治疗策略的进展。

现在，CNIO的研究人员ÓscarLlorca和ÁngelRivera-Calzada(他们在低温电子显微镜(cryo-EM)和数字图像处理方面的专业知识做出了贡献)以及维尔茨堡大学的Sebastian Geibel和Nikolaos Famelis(细菌分泌系统专家)联合部队解开了这个难题，他们设法在原子级别上详细描述了T7SS。研究人员研究了一种非常相似的细菌，耻垢分枝杆菌，该细菌在研究中用作研究结核分枝杆菌的模型，并与之共享相同的分泌系统。研究表明，T7SS是一种复杂的纳米机器，其中几种蛋白质协同作用，将细菌产生的毒力因子注入免疫系统的细胞中。

迈向新一代药物

最近的发展已将cryo-EM转变为一种极其强大的技术，可以对分子结构进行高分辨率成像。这种技术可以加快获得结构信息的速度，而其他技术则需要大量的样品或其结晶。通过这种技术，分子生物学和生物医学正在发生质的飞跃，有望彻底改变疾病治疗的发展。

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