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您如何解决自身免疫攻击等问题

导读 斯坦福大学医学院的研究人员证明,基因疗法可以有效而不会引起所有基因疗法常见的危险副作用:对正常蛋白质的自身免疫反应,是患者免疫系统

斯坦福大学医学院的研究人员证明,基因疗法可以有效而不会引起所有基因疗法常见的危险副作用:对正常蛋白质的自身免疫反应,是患者免疫系统首次遇到的蛋白质。

研究人员在能准确再现杜兴肌营养不良症的小鼠模型中证实了这一点。每5,000名男孩中就有一位患有这种严重的疾病,这种疾病使患者在青春期中期束手无策,通常在成年后会致命。它源于一种遗传缺陷,这种遗传缺陷使骨骼肌和心肌失去了一种称为肌营养不良蛋白的蛋白质。

斯坦福大学神经病学,神经病学和儿科学教授劳伦斯·斯坦曼医学博士说:“基因治疗正成为治疗单基因疾病的主流方法。”“但是有一个陷阱:如果您将某个基因作为正常蛋白质的配方,提供给该基因有缺陷版本的人,而该人的身体以前从未制造过该正常蛋白质,那么该人的免疫系统就会引起反应-在某些情况下,致死性蛋白质-对正常蛋白质而言,就像对任何外来蛋白质一样。我们认为我们已经解决了这个问题。”

9月3日在线发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究中描述了这一发现。斯坦曼(George A. Zimmermann)担任教授,是该研究的资深作者。主要作者是高级研究科学家何佩琪博士。

病毒式传播

杜兴氏肌营养不良症是单个缺陷基因的结果,使其成为基因治疗的极佳候选者,其中患者的缺陷基因被正确的版本替代。一种选择方法是选择病毒,病毒是简单的实体,擅长感染细胞,然后强迫每个受侵袭的细胞的生殖机制复制自己的病毒基因。对于基因治疗,病毒可以通过消除不需要的基因,保留传染性所必需的基因并添加要传递给患者的治疗性基因来进行修饰。

编码肌营养不良蛋白的基因太大,以至于无法将带有基因检测功能的病毒纳入其中。幸运的是,仅整个基因的一小部分就足以产生肌营养不良蛋白的合理功能版本,称为微肌营养不良蛋白。这项被删节的基因恰好适合于由该研究的合著者,华盛顿大学神经病学,医学和生物化学教授杰弗里·张伯伦(Jeffrey Chamberlain)博士设计的病毒载体。

诱导宽容

但是仍然存在棘手的自身免疫问题。为了解决这个问题,Steinman和他的同事将微肌营养不良蛋白的基因剪接到了另一种称为质粒的传递载体中。

质粒是DNA的微小环,细菌经常相互来回交换以传播重要特征,例如耐药性。研究人员共同选择的特定细菌质粒通常包含一些短的DNA序列或基序,免疫系统将其识别为可疑的并且对其产生强烈的反应。

但是几年前,斯坦因曼和其他一些斯坦福大学的科学家-包括Ho和研究合著者,免疫学和风湿病学教授威廉·罗宾森(William Robinson,MD,PhD)—提出了如何用另一组DNA序列代替那些麻烦的DNA序列,绝不能加剧免疫反应,而应征服它。这种诱导免疫耐受的质粒已在临床试验中用于两种不同的自身免疫条件,并获得了可喜的结果。

在这项新研究中,研究人员使用了一两个拳头对小鼠进行基因治疗和针对自身免疫的保护作用:病毒转运微肌营养不良蛋白基因,然后通过质粒辅助诱导对微肌营养不良蛋白的耐受性。

向15只6周龄的小鼠(年龄大约等于一个小孩子的年龄)进行了生物工程,使其缺乏功能性肌营养不良蛋白的功能,并向其注射了携带微量肌营养不良蛋白的病毒。从一周后开始,将它们分为三组,每周注射32周的一种假溶液。假溶液加上缺乏抗肌营养不良蛋白基因的耐受诱导质粒;或带有微肌营养不良蛋白基因的质粒。

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