费城-触发日常生活中的各种因素，例如遇到一个曾经喝酒的好友，走过曾经熟悉的酒吧，以及参加社交聚会，都可能导致酒精中毒的恢复。根据美国国家药物滥用研究所的数据，大约40%至60%接受过滥用药物治疗的人会复发。但是，驱动这些渴望背后的生物学发展的原因仍然未知。
现在，由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员领导的一个团队在小鼠模型中显示出乙酸盐(主要是肝脏中酒精分解产生的副产物)如何传播到大脑的学习系统，直接改变调节DNA功能的蛋白质。这会影响某些基因的表达方式，并最终影响老鼠在饮酒的环境提示下的行为。他们的发现今天发表在《自然》上。
这项研究的资深作者，丹尼尔·奥克大学(Daniel S.Och University)博士雪莉·伯杰(Shelley Berger)说：“令我们惊讶的是，代谢的酒精被人体直接用于向包裹DNA的蛋白质中添加称为乙酰基的化学物质，称为组蛋白。”细胞与发育生物学和生物学系教授，宾州表观遗传学研究所所长。“据我们所知，该数据提供了第一个经验证据，表明一部分源自酒精代谢的乙酸盐直接影响大脑的表观遗传调控。”
众所周知，体内乙酸盐的主要来源是肝脏中酒精的分解，这导致血液中乙酸盐的含量迅速增加。在这项研究中，该团队由曾经在Berger实验室工作的研究生Philipp Mews博士(现在是西奈山的博士后研究员)和在Berger实验室的博士后研究员Gabor Egervari博士共同领导。以确定酒精分解产生的乙酸盐是否有助于大脑中快速的组蛋白乙酰化。他们这样做是通过使用酒精的稳定同位素标记来证明，事实上，酒精代谢确实是通过一种称为ACSS2的酶将乙酰基直接沉积到组蛋白上，从而促进了这一过程。
作者说：“ ACSS2为神经细胞核中“现场”基因调节器的整个机制提供了动力，以开启对学习至关重要的关键记忆基因。事实上，Berger及其同事于2017年在ACSS2上发表了发现。自然论文：在该论文和先前的工作中，研究人员发现，需要ACSS2来形成空间记忆。
在当前的研究中，为了更好地了解酒精诱导的基因表达变化最终如何影响行为，Berger和她的团队采用了行为测试。小鼠在不同的隔室中受到“中性”刺激和酒精奖励，以环境提示为特征。在这段适应期之后，研究人员通过让小鼠自由进入任一隔间并记录在中性和酒精配对室中所花费的时间来测量小鼠的偏好。他们发现，与预期的一样，具有正常ACSS2活动的小鼠在训练后会在酒精区隔中花费更多的时间。
为了测试ACSS2在这种行为中的重要性，研究人员降低了对学习和记忆至关重要的大脑区域中ACSS2的蛋白质水平，并观察到，随着ACSS2降低，对酒精配对的隔室没有偏爱。
“这向我们表明，与酒精有关的记忆形成需要ACSS2，” Egervari说。“我们的分子和行为数据相结合，将ACSS2确立为酒精使用障碍的一种可能的干预目标-其中，与酒精相关的环境线索的记忆是渴望和复发的主要驱动力，即使在旷日持久的戒酒之后也是如此。”
重要的是，这些发现表明，生理乙酸盐的其他外部或外围来源-主要是肠道微生物组-可能同样影响中枢组蛋白乙酰化和脑功能，从而可能控制或促进其他代谢综合征。
除了研究饮酒对成年大脑变化的影响外，研究小组还研究了饮酒对怀孕小鼠的影响，以及酒精对发育中小鼠脑细胞的影响。在子宫内，酒精会导致神经发育基因表达受损，并会引发许多与酒精相关的产后疾病症状，例如头小，体重低和活动过度。尽管受胎儿酒精谱系障碍(FASD)影响的人数(包括胎儿酒精综合症)尚不清楚，但疾病控制与预防中心建议，美国和某些西欧国家的FASD种类齐全可能高达人口的1-5%。
在这项研究中，研究人员发现，饮酒后，醋酸盐会通过胎盘传递到发育中的胎儿。这些小鼠的胎儿脑显示，在雌性小鼠的早期神经发育中，怀孕雌性以“暴饮暴食”的水平暴露于酒精导致胎儿来源的乙酰基沉积在胎儿脑的组蛋白上。
这项研究的主要结果很可能对酒精滥用症的潜在治疗非常有用，这些结果可能对理解和对抗胎儿酒精综合症有影响。
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