基因疗法可治疗和逆转小鼠模型中的MS症状

根据9月21日发表在《分子疗法》杂志上的一项研究，一种有效而持久的基因免疫疗法可以预防和逆转小鼠多发性硬化症的症状。多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，其中T细胞破坏髓鞘，髓鞘是包围并保护大脑和脊髓神经细胞的物质。研究人员使用病毒载体将编码髓鞘蛋白的基因传递到肝脏，从而通过防止T细胞攻击髓鞘来诱导小鼠强大而持久的免疫耐受。

佛罗里达大学的高级研究作者布拉德·E·霍夫曼说：“使用经过临床测试的基因治疗平台，我们能够诱导出非常特异性的调控细胞，这些调控细胞靶向导致疾病的自我反应细胞。”相比之下，目前大多数针对自身免疫性疾病(例如多发性硬化症)的疗法都是基于一般的免疫抑制，这种抑制具有多种副作用或并发症。”

多发性硬化症是年轻人中最常见的致残性神经系统疾病，影响全世界约250万人。由于大脑与身体其他部位之间的交流中断，症状可能从相对良性到破坏性。该疾病可导致肌肉无力，麻木，肌肉协调能力丧失以及视力，言语和膀胱控制问题。目前尚无治愈方法，但是一些常规治疗可以改善症状，减少复发次数和严重程度并延缓疾病的进展。

尽管尚不清楚该病的确切病因，但认为其是由攻击髓鞘少突胶质糖蛋白(MOG)等髓鞘蛋白的自反应性效应T细胞活化引起的。通常，调节性T细胞通过抑制效应T细胞的自毁活性来保持这种自身免疫反应，从而维持免疫耐受性。调节性T细胞向患有多发性硬化症的小鼠的转移可以暂时预防或减轻神经系统症状。此外，在患有其他自身免疫性疾病(例如1型糖尿病，克罗恩氏病和移植物抗宿主病)的患者中，注射调节性T细胞似乎是安全有效的。然而，这些免疫疗法的方法不够有效或持久。

为了克服这一障碍，霍夫曼和他的团队开发了一种基因免疫疗法策略，该策略利用了肝脏诱导免疫耐受的独特能力。研究人员使用了腺相关病毒(AAV)载体，类似于目前在临床试验中评估的那些载体，将多发性硬化症小鼠模型中的髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白递送至肝脏。单次注射有效诱导免疫耐受，通过抑制自我破坏性效应T细胞来刺激保护髓鞘的调节性T细胞。

这种基因免疫疗法可保护小鼠在七​​个月的时间内免受多发性硬化症的临床体征的影响，表现出稳定而强大的免疫耐受性。此外，这种治疗可以逆转已经出现轻度至中度神经功能缺损的小鼠的症状，甚至可以恢复已经出现更严重症状(如后腿麻痹)的小鼠的活动能力。

传统的AAV基因疗法一直专注于提供生产治疗性蛋白的转基因，”霍夫曼说，‘在这里，我们使用该平台故意诱导特异性调节性T细胞，以恢复免疫耐受和逆转自身免疫性疾病。’

虽然单AAV免疫治疗确实减轻了临床症状，不足以完全逆转终末期疾病，但是，当与短剂量临床认可的免疫抑制药物雷帕霉素结合使用时，这种基因免疫疗法几乎可以在疾病晚期使所有小鼠完全缓解，可在严重瘫痪后恢复活动能力，并保护小鼠免受症状侵害，直到大约100天后实验结束。

由于髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白仅是一种与多发性硬化症有关的蛋白，因此霍夫曼和他的研究小组开发了其他病毒载体来提供其他髓鞘蛋白。他们目前也在寻求扩大可以从这种方法中受益的自身免疫性疾病的范围。

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