研究发现细胞如何在发展为特定细胞的同时忘记过去

体内的所有细胞都含有相同的遗传物质。因此，细胞之间的差异仅取决于表达或“打开”哪些基因。现在，哥本哈根大学的研究人员获得了关于如何打开和关闭基因以及细胞如何在发展为体内特定细胞的同时“忘记过去”的新见解。这项新知识发表在《自然》杂志上，对于干细胞疗法以及潜在地治疗癌症患者至关重要。

干细胞都具有发展为体内任何特定细胞的潜力。因此，许多研究人员试图回答一些基本问题，这些问题决定了细胞的发育命运以及何时以及为什么细胞失去了发育成任何细胞的潜力。

现在，来自哥本哈根大学的Novo Nordisk基金会干细胞生物学中心(DanStem)的研究人员发现干细胞如何失去这种潜力，因此可以说“忘记了过去”。事实证明，称为转录因子的蛋白质起着科学家们想不到的其他作用。30年来，教条一直认为转录因子是基因表达的引擎，通过打开和关闭基因来触发这些变化。但是，《自然》杂志上发表的新研究结果揭示了完全不同的东西。

我们以前认为转录因子驱动确定基因是否表达并随后翻译成相应蛋白质的过程。我们的新结果表明，转录因子可能更类似于细胞的记忆。只要转录因子与基因相连，就可以读取(打开)该基因，但是细胞接收到的外部信号似乎决定了该基因是打开还是关闭。一旦转录因子消失，细胞就不再能够返回其起源点。”细胞如何从一种状态缓慢发展到另一种状态的问题是理解多细胞生物中细胞行为的关键。干细胞研究人员认为这至关重要，这就是为什么他们不断尝试完善技术，将人体最基本的细胞发育为各种特定类型的细胞，这些细胞可以用于例如再生受损的组织。然而，到目前为止，研究使细胞切换身份所需的信号非常困难，因为要使培养皿中的所有细胞同时做同一件事是非常困难的。

以蛋白质为中心的观点

研究人员开发了一种干细胞模型来模拟细胞对信号的反应，并首次将其用于精确确定基因响应干细胞信号而开启和关闭的事件的顺序。研究人员能够描述基因是如何打开和关闭的，以及在什么情况下细胞可以朝某个方向发展，然后选择返回起点。这项工作的一部分涉及使用先进的质谱技术测量细胞中蛋白质如何通过磷酸化修饰，该技术可以通过与诺和诺德基金会蛋白质研究中心的Jesper Olsen小组进行重要合作。

Josh Brickman继续说：“将力量与CPR中的Olsen小组相结合，使我们能够对细胞中的单个蛋白质如何对外界信号做出反应提供独特的深刻描述。”

对旧科学问题的新答案

这些结果令人惊讶。尽管以前无法像本研究那样准确地测量细胞转录过程的序列，但信条是转录因子包含启动开关，这对于启动单个基因的转录至关重要。胚胎干细胞和其他细胞类型并非如此。

“转录因子仍然是一个关键信号，但是它们并不能像以前所认为的那样推动这一过程。一旦存在，就可以读取该基因，并且在读取该基因后它们会保留一段时间。走了之后，可以再次关闭读取基因的窗口。您可以将其与飞机经过时在天空中看到的蒸气痕迹进行比较。它们徘徊了一段时间，但又慢慢消失了，”第一作者解释说， DanStem助理教授William Hamilton。

这一发现是最重要的基础知识，它改变了分子生物学的基本假设。对于研究干细胞和癌症生物学的研究人员而言，新结果尤其重要。他们提供了有关细胞如何发育，发育中所涉及的途径如何确定细胞何时改变以及何时到达不归结点的新见解。还发现这些途径在癌症中经常发生突变，并且本研究的结果对于研究恶性发展将具有重要意义。

“在该项目中，我们专注于成纤维细胞生长因子(FGF)-细胞外信号调节激酶(ERK)信号传导途径，这是从细胞表面受体到细胞核内DNA的信号传导途径。在许多类型的癌症中都是失调的，因此我们希望这项研究中的许多数据将通过指明特异性靶向癌细胞中这种信号通路的新方法来帮助告知癌症生物学各个方面。”

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