在阿尔茨海默氏病患者的大脑中存在淀粉样β蛋白和tau蛋白的异常沉积

在阿尔茨海默氏病患者的大脑中，存在淀粉样β蛋白和tau蛋白的异常沉积，以及成群的活化免疫细胞。但是科学家们还不完全了解这三个主要因素如何共同导致疾病。现在，UNC医学院和美国国立卫生研究院的研究人员在实验室实验中解开了谜团，以揭示为何目前正在开发的一种阿尔茨海默氏症药物显示出希望，以及其他疗法如何逆转疾病进程。

在神经病学助理教授托德·科恩(Todd Cohen)博士的带领下，UNC科学家利用人类细胞培养物来证明淀粉样蛋白β如何触发免疫细胞中剧烈的炎症反应以及这种相互作用如何损害神经元。然后他们展示了这种神经元损伤如何导致充满异常tau蛋白的珠状结构的形成。已知类似的珠状结构会在阿尔茨海默氏病患者的脑细胞中形成。

UNC研究人员还鉴定了两种蛋白质-MMP-9和HDAC6-有助于促进这种有害的淀粉样蛋白-炎症-tau级联反应。这些蛋白质和与之相关的其他蛋白质可能成为治疗或预防阿尔茨海默氏症的药物靶标。

“令人兴奋的是，我们能够在这些珠状结构中观察到tau(阿尔茨海默氏症的主要蛋白质)，”同时也是UNC神经科学中心成员的科恩说。“我们认为，阻止这些结构的形成会使人们拥有更健康的神经元，对阿尔茨海默氏症具有更强的抵抗力。”

今天在《细胞报告》杂志上发表的这项发现是由三个由Rick Meeker博士领导的UNC实验室合作完成的，Xian Chen博士和Cohen以及Jau-Shyong Hong博士的NIH实验室。

为了开始这项研究，Cohen，Meeker和他的同事将通常在阿尔茨海默氏症大脑中处于激活的炎症状态的免疫细胞暴露于淀粉样的β-淀粉样蛋白或低聚物的小簇中，后者被认为是最有害的蛋白质形式。

“我们的想法是淀粉样β寡聚体会激活这些免疫细胞中的炎症反应，正如Meeker先前的研究表明的那样，我们想知道如果将其给予神经元是否会引起tau的病理形式，” Cohen说。

然后，研究人员专注于免疫细胞一直在生长的液体。这种充满炎症因子或蛋白质的液体类似于这些细胞通常在人脑中生活的液体。科恩的团队将这种液体添加到人类皮层神经元的培养物中。神经元很快在其轴突和树突上发展出异常的，类似珠子的肿胀，这是先前在米克尔实验室中经过充分研究的。

轴突和树突上的这种“神经性串珠”已在阿尔茨海默氏症患者中发现，并被认为是神经元损伤的早期迹象，尽管目前尚不清楚串珠与异常tau的关系如何，或者是否由于串珠导致了阿尔茨海默氏病。

然后，科恩的团队在珠子中寻找tau并发现了惊人的积累，尽管它是异常形式，科学家们用来检测通常在阿尔茨海默氏病患者中发现的tau类型的常用工具无法检测到。取而代之的是，对珠饰tau的修饰方式与以前所认为的不同。Cohen所说的这种修改会使tau聚合。

Tau蛋白通常为称为微管的长铁路状结构提供结构支持，该结构用于沿轴突运输关键分子。出于未知的原因，阿尔茨海默氏症影响的神经元中的tau蛋白具有不同的模式。它们与微管分离，具有异常的化学修饰，并结成长而缠结的线状聚集体。这些tau聚集体是否对神经元产生积极伤害尚不清楚，但先前的研究表明，微管中tau的丢失和导致的轴突运输受阻可能引起严重的损害。

在神经珠中发现异常的tau，表明这些珠可能标志着tau进入阿尔茨海默氏病过程。在珠子中，科恩的实验室还发现了高钙水平，这已知会伤害神经元，被认为是阿尔茨海默氏症患者神经元的重要特征。

“我们认为这些神经炎症因素会触发这种级联反应，”科恩说。“他们向神经元注入钙。而且我们认为，一旦钙积累，就会导致tau异常修饰。这可能会导致滚雪球效应：tau从微管中分离出来，并在整个神经元中被运输，最终形成这些珠子。一种可能是这些充满tau的珠子是tau的经典缠结状tau聚集体最终出现的位置，这是阿尔茨海默氏病的标志。”

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