增强抗生素以击败抗药性细菌

UT西南医学中心的研究人员已经制定了一项策略，以克服耐药菌用来抵御抗生素攻击的关键防御措施。

抗生素耐药性已成为主要的公共卫生问题-疾病控制与预防中心(CDC)报告说，美国每年有超过200万的疾病由抗生素耐药性细菌引起，导致23,000例死亡。

这项研究结果在线发表在《 PLOS Biology》上，描述了两个UT西南研究小组如何创建一种合成化合物，该化合物能够阻断用于排出抗生素的细菌泵。使用这些“外排泵”并用新化合物处理过的细菌对它们以前耐药的抗生素变得敏感。

这项发现“可能对临床传染病产生巨大影响，”内华达州西南大学传染病学系主任，内科学教授，杰伊·桑福德传染病教授杰里·特里什·佩尔(Trish Perl)说。“在由于抗药性而使抗生素选择日益受到限制且很少开发新药的时代，这成为需要探索的新颖而令人兴奋的工具。”

UTSW实验的重点是大肠杆菌(E. coli)和具有遗传相似外排泵复合物的细菌病原体。大肠杆菌属于肠杆菌科细菌的一大家族，它在人类疾病中起主要作用，并且对抗生素的耐药性越来越高。

内部研究副教授David Greenberg博士说，这是研究人员首次量身定制这些合成化合物中的一种，以PPMO或肽结合的二氨基磷酸二酰胺吗啉代低聚物为目标，专门针对细菌细胞壁中发现的特定外排泵。 UT Southwestern的医学和微生物学，该研究的资深作者。

他解释说，PPMO化合物本身不会杀死细菌，但可以阻止其排出抗生素，从而使该药物发挥作用。

格林伯格博士说：“这只是一种不同的策略。”“尝试开发新的抗生素或以新方式起作用的抗生素引起了很多兴趣。考虑这一挑战的另一种方法是尝试使耐药生物敏感。”

共同资深作者，药理学助理教授Erdal Toprak博士说，尽管有许多优秀的抗生素可供使用，但细菌仍对最常用的抗生素产生抗药性，迫使医生加大剂量或退回到“最后一道防线”药物。以及Cecil H.和Ida Green分子，计算与系统生物学综合研究中心以及UT Southwestern的西南医学基金会生物医学研究学者。

为了解决这个问题，两个具有不同重点的UTSW实验室共同寻求解决方案。格林伯格博士一直在尝试使用PPMO(也称为反义分子)来创造新的抗生素，因为它们可以模拟DNA或RNA并像拉链的另一半一样与mRNA的遗传序列结合，从而阻止了构建蛋白质的细菌机制。同时，托普拉克博士的实验室正在使用他开发的设备来研究细菌如何对抗生素产生抗药性。大约一年前，他的研究小组发现了大肠杆菌中的一种突变，该突变通过阻断称为AcrAB-TolC的外排泵复合物而增加了药物敏感性。两位科学家及其实验室随后联手创建了可针对这种重要大肠杆菌复合物的PPMO。

在这项研究中，他们报告说，旨在防止AcrA蛋白产生的PPMO在细胞模型中显着提高了抗生素对大肠杆菌的功效，从原来的2倍提高到了40倍。Toprak博士说，实际上，与AcrA-PPMO一起使用时，一些从未被认为对大肠杆菌无效的抗生素可以杀死细菌，因为它们被认为无效。

格林伯格博士说，AcrA-PPMO对人类病原体克雷伯菌和肠炎沙门氏菌也有效，因为这些细菌包含具有匹配基因序列的相同外排泵。

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