加利福尼亚州拉霍拉-如果骨折或腱断裂，您知道会立即寻求治疗。但是，您最脆弱，最珍贵的细胞商品，染色体DNA的破裂频率惊人，有人估计每个细胞每天破裂多达10,000次，通常没有任何后果。这是因为大量的DNA修复蛋白可通过修复被化学或物理诱变剂或正常细胞磨损损坏的DNA来预防基因组灾难。专门用于这些任务的蛋白质对于所有物种都是通用的。实际上，如果没有DNA修复专用蛋白质，我们(或细菌)知道的生命就不可能存在。
拉霍亚免疫研究所(LJI)研究人员Anjana Rao博士实验室的最新工作揭示了一种进化前高度保守的DNA修复因子的先前未被认识的活性。在2019年12月2日出版的《分子细胞》杂志上的一项研究中，他们报道了缺乏这种蛋白质的工程改造的小鼠淋巴细胞(称为HMCES，发音为Hem'-sez)无法以产生新类别所需的方式重组其DNA。称为免疫球蛋白G或A(IgG或IgA)的抗体。
这一发现意味着以前报道过修复单个DNA链上的缺口的HMCES也参与了所谓的末端替代连接，顾名思义，这是哺乳动物细胞用来重新结合双螺旋两条链上的严重切割的次要策略。 。这些和其他最近的报道表明，一个卑微的DNA修复因子的历史可能至少要追溯到30亿年前，它需要执行多项任务来保护细胞免受基因组不稳定的影响。
研究的第一作者Vipul Shukla博士说：“激活后，正常的B淋巴细胞会剪出一个编码IgM抗体的DNA片段，然后重新连接该链，以产生其他更有效的抗体类别。” DNA编辑技巧被免疫学家称为类开关重组(CSR)。“数十年来，人们已经知道免疫细胞使用这种基因编辑作为有效抗体的一种方法。我们发现HMCES不仅能够识别这些双链断裂，而且还能帮助重新密封它们。”
Rao实验室首次报道，此后进行了深入研究，最近将重点放在称为TET蛋白的DNA修饰表观遗传调节剂上，由于它已与TET化学修饰的DNA结合而对HMCES产生了兴趣。由于HMCES和TET蛋白可能从事类似的生物学任务，他们通过基因“敲除”实验小鼠中的HMCES基因，预测动物会表现出血细胞缺陷甚至癌症，其结果通常与TET基因突变有关。出乎意料的是，这没有发生：新论文报道，HMCES缺陷小鼠的血细胞是正常的，对TET依赖的DNA修饰几乎没有破坏。
然而，正常的，活化的B淋巴细胞表达大量编码HMCES的RNA的事实促使该小组比较HMCES缺陷和正常成年B细胞的免疫应答。抗原刺激后，正常B细胞可预测地将其抗体库从IgM“切换”到IgG抗体。相比之下，来自HMCES缺陷型小鼠的淋巴细胞制造IgG抗体的效率较低，大概是因为在没有HMCES的情况下，“重组” DNA将IgM转化为其他IgG同种型的CSR机制操作性较差。
舒克拉说：“在这项研究中，我们使用淋巴细胞作为模型系统，以鉴定HMCES在鲜为人知的DNA双链断裂修复途径中的新作用。”“但是这种途径不仅在免疫细胞中起作用。我们在这里描述的这种DNA双链断裂修复很可能是对人体任何细胞中的DNA损伤作出反应。”
这项新的研究表明，HMCES具有足够的通用性，可以根据需要完成完全不同的任务以应对DNA损伤。例如，在一项较早的研究中，多伦多大学的合作者Levon Halabelian博士和Cheryl Arrowsmith博士展示了HMCES如何通过确定与HMCES结合的3D结构在细胞中发挥这些多重作用。几种类型的“断裂” DNA链。在当前的研究中，它们的结构揭示了HMCES如何还能协调B细胞中的其他末端连接活性。其他人报告说，在某些情况下，HMCES可以保护受损的单链DNA免受进一步降解。
此外，HMCES是唯一包含在细菌蛋白质YedK中保守的结构域的人类蛋白质，该蛋白质参与大肠杆菌DNA的修复。国家生物技术信息中心和国家医学图书馆(NCBI，NLM)的资深合著者L. Aravind博士指出，这些发现表明，在进化过程中，类似HMCES的蛋白质获得了认识并适当应对基因组困扰的各种迹象。
标签： DNA修复因子
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