醋酸盐如何传播到大脑的学习系统并直接产生改变

引发日常生活中的诱因，例如碰到前饮酒伙伴，走过曾经熟悉的酒吧，以及参加社交聚会，都可能导致酒精中毒的恢复“消失”。大约40%至60%接受过治疗的人据美国国家药物滥用研究所称，由于滥用药物而导致的复发。但是，驱动这些渴望背后的生物学发展的原因仍然未知。

现在，由宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的研究人员领导的一个团队在小鼠模型中显示了醋酸盐(一种主要在肝脏中产生的酒精分解副产物)如何传播到大脑的学习系统并直接改变。调节DNA功能的蛋白质。这会影响某些基因的表达方式，并最终影响老鼠在饮酒的环境提示下的行为。他们的发现发表在《自然》上。

这项研究的资深作者，丹尼尔·奥克大学(Daniel S.Och University)博士雪莉·贝格(Shelley Berger)说：“令我们惊讶的是，代谢的酒精被人体直接用于向包装DNA的蛋白质中添加称为乙酰基的化学物质，称为组蛋白。”细胞与发育生物学和生物学系教授，宾州表观遗传学研究所所长。“据我们所知，这些数据提供了第一个经验证据，表明一部分源自酒精代谢的乙酸盐直接影响大脑的表观遗传调控。”

众所周知，体内乙酸盐的主要来源是肝脏中酒精的分解，这导致血液中乙酸盐的含量迅速增加。在这项研究中，该团队由曾经在Berger实验室工作的研究生Philipp Mews博士(现在是西奈山的博士后研究员)和在Berger实验室的博士后研究员Gabor Egervari博士共同领导。以确定酒精分解产生的乙酸盐是否有助于大脑中快速的组蛋白乙酰化。他们这样做是通过使用酒精的稳定同位素标记来证明，事实上，酒精代谢确实是通过一种称为ACSS2的酶将乙酰基直接沉积到组蛋白上，从而促进了这一过程。

作者说，“ ACSS2为神经细胞核中“现场”基因调节器的整个机制“加油”，以开启对学习至关重要的关键记忆基因。实际上，Berger及其同事在2017年《自然》杂志上发表了关于ACSS2的发现。在那篇论文和先前的工作中，研究人员发现需要ACSS2来形成空间记忆。

在当前的研究中，为了更好地了解酒精诱导的基因表达变化最终如何影响行为，Berger和她的团队采用了行为测试。小鼠在不同的隔室中受到“中性”刺激和酒精奖励，以环境提示为特征。在这段适应期之后，研究人员通过让小鼠自由进入任一隔间并记录在中性和酒精配对室中所花费的时间来测量小鼠的偏好。他们发现，与预期的一样，具有正常ACSS2活动的小鼠在训练后会在酒精区隔中花费更多的时间。

为了测试ACSS2在这种行为中的重要性，研究人员降低了对学习和记忆至关重要的大脑区域中ACSS2的蛋白质水平，并观察到，随着ACSS2降低，对酒精配对的隔室没有偏爱。

“这向我们表明，与酒精有关的记忆形成需要ACSS2，” Egervari说。“我们的分子和行为数据相结合，将ACSS2确立为酒精使用障碍的可能干预目标-在这种情况下，即使在旷日持久的禁酒期之后，与酒精相关的环境线索的记忆也是渴望和复发的主要动力。”

重要的是，这些发现表明，生理乙酸盐的其他外部或外围来源(主要是肠道微生物组)可能同样影响中枢组蛋白乙酰化和脑功能，从而可能控制或促进其他代谢综合征。

除了研究饮酒对成年大脑变化的影响外，研究小组还研究了饮酒对怀孕小鼠的影响，以及酒精对发育中小鼠脑细胞的影响。在子宫内，酒精会导致神经发育基因表达受损，并会引发许多与酒精相关的产后疾病症状，例如头小，体重低和活动过度。尽管受胎儿酒精谱系障碍(FASD)影响的人数(包括胎儿酒精综合症)尚不清楚，但疾病控制与预防中心指出，美国和某些西欧国家可能会全面高达人口的百分之一到百分之五

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