新技术揭示了脑细胞表观基因组

大脑的前额叶皮层包含数十亿个细胞，这使我们能够解决问题并预先计划。但是，要了解这一关键区域中每个细胞具有独特的遗传和分子特性的细胞类型的多样性，就具有挑战性。

科学家们知道，这种多样性的很大一部分来自表观遗传学(例如DNA上的化学标签)，以及表观遗传学特征最终如何在染色体内折叠以影响基因的表达。

现在，Salk研究人员已经开发出一种方法，可同时分析染色体及其表观遗传特征如何在单个人脑细胞内压缩。来自Ecker和Dixon实验室的科学家合作团队将两种不同的分析技术组合为一种方法，从而使他们能够识别不同细胞类型中的基因调控元件。该研究于2019年9月9日发表在《自然方法》上，为人们对某些细胞失调导致疾病的新认识铺平了道路。

Salk教授和基因组分析实验室主任霍华德·休斯医学研究所研究员约瑟夫·埃克说：“我们已经采用了这种更好的新方法来分析单细胞的基因组，并将其应用于健康的大脑组织。”作者。“下一步是比较正常组织和疾病组织。”

DNA如何堆积在细胞核中称为染色体的结构中，可以在细胞功能中发挥关键作用。DNA最终如何折叠取决于DNA的哪些部分需要彼此相互作用以及哪些需要易于被细胞机器访问。染色体的结构就像一种细胞指纹：尽管不同的细胞类型具有相同的DNA序列，但它们具有不同的染色体结构来组织该DNA。

同时，对DNA本身的化学(表观遗传)修饰(例如在DNA链上添加甲基)也控制着基因表达的时间和水平。当甲基固定在DNA上时，通常会阻止基因表达。

过去，研究人员不得不使用单独的方法来确定单个细胞的染色体结构和甲基化模式。例如，在7月，埃克(Ecker)小组报告说，他们已经开发了一种新工具，可以仅根据染色体结构来区分细胞类型。在2017年，他们根据甲基化模式对小鼠和人脑细胞进行了分类。

但是，当分别进行实验时，研究人员无法确定染色体结构与甲基化模式之间的关系。尚不清楚染色体结构的每个子集是否对应于甲基化模式的子集。或者，如果两个数据集结合在一起，它们是否揭示了更多细微的细胞亚型。

在他们的新方法中，称为单核甲基3C测序(sn-m3C-seq)，Salk小组从每个单个细胞“两次浸入”，同时收集有关染色体结构和甲基化的数据。尽管手动完成该过程非常缓慢且麻烦，但该团队自动化了sn-m3C-seq，使他们能够轻松研究数千个细胞。处理单元格的新方法以及处理数据的新计算方法的发展使这项新技术成为可能。

研究小组说，开发一种检查单个细胞中这些特征的方法，使科学家可以使用某些“分析技巧”直接研究组织样品，并解决组织中所有不同细胞类型中的染色体结构和DNA甲基化。Helmsley-Salk研究员兼共同通讯作者Jesse Dixon说：“我们知道这些功能在不同的细胞类型之间可能会有很大的不同，将两种类型的信息从同一个细胞中收集在一起很有价值。”“这确实打开了我们了解哪些调控序列正在影响跨多种细胞类型和组织的哪些基因的能力。”

知道哪些调控序列调节哪些基因对理解遗传变异如何导致人类疾病具有重要意义。例如，许多遗传变异会导致常见的人类脑部疾病，例如精神分裂症和抑郁症，以及非脑部疾病(例如心脏病)，都位于我们基因组中远离基因的区域。研究人员说，通过研究实际人体组织中的染色体折叠并解析不同的细胞类型，这些方法可以使他们将致病基因变异与它们调控的基因联系起来，这可以告诉他们更多为什么某些变异会导致疾病和提供有关如何最好地对待它们的见解。

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