合成肽抑制阿尔茨海默氏病的毒性和蛋白质聚集

老年痴呆症是一种聚集疾病。人脑中的神经元产生一种称为淀粉样蛋白β的蛋白质。这种蛋白质本身称为淀粉样蛋白β的单体，对神经元执行重要任务。但是在阿尔茨海默氏病患者的大脑中，淀粉样β单体已经放弃了工作，并团结在一起。首先，它们形成寡聚物-小团簇，多达十二种蛋白质-然后形成更长的链，最后形成大的沉淀物，称为菌斑。多年来，科学家们认为斑块引发了阿尔茨海默氏病的认知障碍特征。但是最新的研究暗示淀粉样蛋白β的较小聚集体是该疾病的毒性成分。

现在，由华盛顿大学研究人员领导的一个研究小组已经开发出了靶向并抑制那些小的有毒聚集物的合成肽。正如他们在4月15日那周在《美国国家科学院院刊》上发表的一篇论文中报道的那样，它们的合成肽(旨在折叠成称为α折叠的结构)可以在早期阻止淀粉样β的聚集。形成低聚物时毒性最大。

研究小组表明，在两个阿尔茨海默氏症实验动物模型中，合成的α薄片的阻断活性降低了淀粉样β触发的对培养的神经细胞的毒性，并抑制了淀粉样β寡聚体。这些发现为越来越多的共识提供了证据，即淀粉样蛋白β低聚物(而不是斑块)是阿尔茨海默氏病的有毒物质。威斯康星大学分子工程与科学研究所的西澳大学生物工程学教授和教职员工瓦莱丽•达格特(Valerie Daggett)说，这些结果还表明，合成的α-折叠片可以成为清除人体内有毒低聚物的疗法的基础。

达格特说：“这是针对由毒性低聚物形成的淀粉样蛋白β的特定结构。”“我们在这里展示的是，我们可以设计和构建具有互补结构的合成α片材，以抑制淀粉样蛋白β的聚集和毒性，同时保留完整的生物活性单体。”

细胞蛋白质通常通过首先折叠成某些类型的基本形状来呈现许多不同的3D结构。α折叠是一种非标准的蛋白质结构，由达格特(Daggett)的小组使用计算机模拟发现。该研究小组先前已经表明，α折叠与淀粉样β的聚集有关。这些和相关的发现表明，自然界中，只有在极少数情况下，当蛋白质折叠不正确并以破坏细胞功能的方式相互作用时，α折叠才可能发生，从而导致像阿尔茨海默氏病这样的所谓“蛋白质折叠错误”疾病。

在这份新论文中，达格特(Daggett)和她的团队提供了证据，证明淀粉样蛋白β寡聚体会聚集成更长的链和噬菌斑，从而形成α片状结构。至关重要的是，该团队的合成α薄片实际上可以通过特异性结合和中和有毒的低聚物来阻止这种聚集。

Daggett的团队使用新颖的光谱技术和常规的光谱技术，观察了人类神经细胞系中淀粉样蛋白β团簇发展的各个阶段，从单体到六蛋白和十二蛋白低聚物，一直到菌斑。研究人员证实，低聚物阶段对神经元毒性最大，这与无阿尔茨海默氏病患者大脑中淀粉样蛋白β斑块的临床报道一致。

达格特说：“淀粉样蛋白β无疑在阿尔茨海默氏病中起着主导作用，但是历史上一直关注斑块，但越来越多的研究表明淀粉样蛋白β低聚物是破坏神经元的有毒物质，”

此外，研究人员设计并构建了小的合成α折叠肽，每种肽仅由23个氨基酸(蛋白质的组成部分)组成。合成肽折叠成发夹状结构，对细胞无毒。但是合成的α薄片中和了人类神经细胞培养物中的淀粉样蛋白β寡聚体，通过阻断参与形成更大团块的部分寡聚体来抑制进一步的聚集。

肽还保护实验动物免受毒性低聚物的损害。在小鼠的脑组织样本中，研究小组观察到用合成的α片状肽处理后淀粉样β低聚物的水平最多下降了82%。在24小时后，对活着的老鼠服用合成的Alpha薄板，会导致淀粉样β低聚物水平降低40%。在常见的实验室蠕虫线虫秀丽隐杆线虫中，它是另一种阿尔茨海默氏病模型，用合成的α片治疗可延缓淀粉样β诱导的麻痹的发作。另外，当秀丽隐杆线虫被喂食表达淀粉样蛋白β的细菌时，它们显示出肠破坏的迹象。当科学家首先用合成的α片处理细菌时，这种损害就被抑制了。

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