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阿尔法突触核蛋白破坏突触棘 在帕金森氏症的认知下降的基础

脑功能衰退是帕金森氏病和路易体或DLB痴呆症的标志。具体来说,认知功能障碍定义了DLB,每10名帕金森氏症患者中就有近8名患痴呆症。

在这两种神经退行性疾病中,错误折叠的α-突触核蛋白蛋白的聚集体会在包括海马体在内的脑神经元中发展,海马体是在记忆形成中起至关重要作用的区域。

这些聚集体最终导致细胞死亡。然而,缺乏关于异常聚集体如何影响帕金森氏病和DLB细胞死亡之前海马神经元结构和功能的知识。

阿拉巴马大学伯明翰医学院神经病学助理教授Laura Volpicelli-Daley博士及其同事现在描述了致病性α-突触核蛋白聚集体开始出现后,海马神经元发生了早期变化。这种理解与对神经元变化潜在机制的进一步探索相结合,可以指出预防或逆转神经元缺陷和中止痴呆发展的新型治疗方法。

“在帕金森氏病中,可以给予左旋多巴改善运动功能;但是没有什么可以阻止非运动症状的,”沃尔皮切利-戴利说。

约有100万人患有帕金森氏病,而DLB是仅次于阿尔茨海默氏症的第二大老年人痴呆症。

Volpicelli-Daley的研究利用了八年前由Volpicelli-Daley及其同事在宾夕法尼亚大学开发的神经元中α-突触核蛋白聚集体的新型实验模型。通过将合成的α-突触核蛋白放入试管中并摇动溶液数天,以使α-突触核蛋白具有原纤维病理性构象,可以制成类似于PD和DLB脑中发现的纤维。这些原纤维可以分解并添加到在培养物中生长的神经元中。神经细胞吸收了一些原纤维。在细胞内部,原纤维吸引自然存在于细胞中的可溶性α-突触核蛋白,以形成病理性的,不可溶的α-突触核蛋白聚集体。

这些逐渐形成帕金森氏菌和DLB的典型包裹体。随着病理性α-突触核蛋白包涵体的继续形成,它们越来越损害神经元的兴奋性和连通性,并最终导致神经元死亡。

在本研究中,UAB研究人员和耶鲁大学的同事研究了暴露于原纤维7天后的老鼠兴奋性海马神经元功能的变化,这是任何神经元死亡之前的一个时间点。在第7天时,细胞轴突中富含α-突触核蛋白,这是神经细胞的一部分,其将化学信号发送到另一神经细胞,作为神经回路的一部分,通过神经元之间的突触起作用。这些遍及大脑的神经元回路引起感知,行动,思想,学习和记忆。

研究人员发现海马神经元发生了若干重大变化。病理性α-突触核蛋白包涵体的形成在神经开始之前在突触前和突触后功能中产生了多个缺陷。

Volpicelli-Daley说:“神经元死亡之前,显然发生了某些事情。”“突触前末端的活动增加,神经元的部位释放出称为神经递质的化学物质。另一方面,突触后的活动减少,即这些释放的化学物质激活信使系统的邻近神经元的位置。这可能表明神经元存在可塑性,也就是说,神经元正在适应增加的活动。”

她说:“随着时间的流逝,这种异常活动可能最终导致神经元死亡。”“下一步将研究α-突触核蛋白如何增加突触前活性,这是该神经元区室中α-突触核蛋白功能的丧失,还是由有毒的α-突触核蛋白聚集物形成引起的。”

“这是一项开创性的研究也是解决有关毒性α-突触核蛋白如何影响记忆神经元结构和生理的关键且先前难以捉摸的问题之一,” UAB神经病学系和Patsy W.助理教授Jeremy Herskowitz博士说。以及神经科学学者Charles A. Collat​​。

UAB神经生物学系副教授Linda Overstreet-Wadiche博士说:“我们的团队能够通过采用真正的多学科方法来推动这一领域的发展。”“我们结合了解剖学,生化学和功能性检测方法,以了解内含物如何在细胞死亡前改变神经元功能,这种方法带来了意想不到的发现,即突触后结构的丧失伴随着突触前功能的增强。”

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