研究人员发现阿尔茨海默氏病的潜在疗法
马萨诸塞州总医院(MGH)的科学家与加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的同事合作,将新型药物描述为可治疗阿尔茨海默氏病的潜在药物,并发现了一种新的药物,以解决它们如何发挥作用。他们使用与疾病相关的动物和细胞模型进行的研究表明,用此类γ-分泌酶调节剂的代表化合物进行治疗可减少与阿尔茨海默氏症相关的β-淀粉样蛋白。该研究已在线发表在由Cell Press和The Lancet联合出版的开放获取期刊EBioMedicine上。
“我们的研究探索了γ-分泌酶调节剂降低阿尔茨海默氏病主要病理驱动因素淀粉样β42水平的机制,”马萨诸塞州遗传与衰老研究室的Can(Martin)Zhang博士说。神经退行性疾病研究所(MGH-MIND),EBioMedicine论文的共同通讯作者。“这些发现将对正在进行的开发可能有效治疗和预防阿尔茨海默氏病的分子的研究有用。”
最常见的神经退行性疾病阿尔茨海默氏病的特征是在几个大脑区域中淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结的形成。其发病机理的主要假说是淀粉样蛋白级联反应-这表明淀粉样蛋白β蛋白,尤其是淀粉样蛋白β42肽启动了疾病进程。淀粉样β蛋白的产生和清除之间的不平衡导致该蛋白聚集成更大的斑块,从而导致脑细胞死亡和阿尔茨海默病患者所见的认知症状。已经开发了几种潜在的针对淀粉样蛋白的潜在疗法,但没有一种在阻止疾病进展方面有效。
淀粉状蛋白-β是由一种称为γ-分泌酶的酶切割较大的淀粉状蛋白前体蛋白(APP)产生的。先前的研究导致开发了一种γ-分泌酶抑制剂,该抑制剂完全阻断了该酶的功能,但是在临床试验中,这些药物通过影响其他蛋白质的加工而产生了严重的副作用。
MGH遗传与衰老研究部主任Rudolph Tanzi博士和USCD神经科学系的Steven Wagner博士(本研究的共同作者)首先提出了γ-分泌酶调节剂(GSM)的概念,发生了变化,但并没有完全抑制酶的活性,可以追溯到2000年。最近,他们的团队开发了一组可溶性GSM,其中一个-SGSM-36-似乎是临床开发的有希望的候选人。
在当前的研究中,研究人员表明,用SGSM-36治疗三天,可以降低经过验证的遗传性阿尔茨海默氏症小鼠模型的大脑和血浆中淀粉样β42的水平,而不会影响其他酶对APP的加工。在细胞模型中–包括盘子中的三维“阿尔茨海默氏症”由Tanzi小组开发的系统–他们将SGSM-36的作用与semagacestat的作用进行了比较,后者是在临床试验中失败的一种伽马分泌酶抑制剂。尽管SGSM-36处理仅降低了毒性淀粉样β40和42肽的水平,但semagacestat减少了所有形式的淀粉样以及其他蛋白的γ-分泌酶加工,包括重要的信号蛋白Notch,其降低可能导致了γ-分泌酶抑制剂治疗的毒性作用。
为了更好地理解,SGSM-36如何改变γ-分泌酶及其功能。该小组使用荧光寿命成像显微镜检查了该分子,确定了一个位点,SGSM-36扩大了该蛋白三个特征环之间的空间,赋予了更开放的构象,该构象已显示出与降低其毒性形式的产生有关。淀粉样蛋白
“遗传学,生物化学,分子生物学和病理学证据均支持以下假设,即淀粉样蛋白β(尤其是淀粉样蛋白β42)的过度积累是导致阿尔茨海默氏症相关病理的主要事件,”张博士说。哈佛医学院(HMS)。“在未来的研究中,我们将针对可能具有相同或更高效价的类似分子测试SGSM-36,以降低淀粉样β-42的水平,并进一步在动物模型中研究其分子机制,最终目标是在临床试验中测试其潜力。”
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