在癌细胞上保留表面受体的药物使其对免疫细胞更加可见

临床上已经可以用于治疗恶心和精神病的药物丙氯哌嗪(PCZ)可以抑制肿瘤细胞表面受体的内在化，从而增强抗癌抗体与受体结合并增强免疫功能的能力。回应。PCZ通过暂时增加抗癌抗体靶向的受体在肿瘤细胞表面上的聚集，增强了抗癌抗体减少小鼠肿瘤生长的能力。患有PCZ的癌症患者的临时治疗类似地导致患者体内肿瘤细胞上的受体簇集。这项工作于3月5日发表在《细胞》杂志上。

昆士兰大学癌症研究人员菲奥娜·辛普森说：“这代表了在临床方法上潜在的颠覆性变化，因为有可能在患者肿瘤细胞内暂时移动药物靶标，从而改善治疗靶标。”

除治疗恶心和精神病外，PCZ目前还用于实验室研究，作为内吞作用的抑制剂，该过程是将物质带入细胞的过程。已经提出了通过诸如PCZ之类的分子对内吞作用的暂时抑制，已用于许多临床应用，包括控制病毒感染，癫痫和慢性肾脏疾病。

为了帮助使这种方法更接近于临床翻译，Simpson和她的团队最近开发了一种成像方法来可靠地测量人类的胞吞作用。当他们分析鳞状细胞癌患者的肿瘤样本时，他们发现称为表皮生长因子受体(EGFR)的蛋白质的内吞作用减少与对西妥昔单抗的临床反应更好，西妥昔单抗是一种结合并抑制EGFR的抗体。辛普森说：“我们发现，如果我们通过抑制摄取过程(即内吞作用)来阻止药物靶向进入细胞内，我们将获得针对小鼠肿瘤的巨大免疫反应。”

辛普森说：“这导致了一个概念，即暂时停止作为单克隆抗体疗法靶点的受体的内吞作用可以改善临床效果。”他们的发现表明，人类的内吞作用抑制作用会增加肿瘤细胞表面EGFR的簇集，从而增加受体与抗体结合的可用性，从而可以提高接受某些治疗性抗体治疗的患者的治疗效果。

在新研究中使用不同的治疗性抗体探索这一想法时，Simpson和她的团队发现PCZ改善了肿瘤细胞对西妥昔单抗的免疫反应。在患有癌症的小鼠中，与单独使用任一治疗相比，PCZ和西妥昔单抗联合治疗可逆转西妥昔单抗治疗的耐药性并抑制肿瘤生长。类似地，与PCZ和avelumab(一种抑制被称为程序性死亡配体1(PD-L1)的蛋白质的抗癌抗体)联合治疗，对小鼠的肿瘤生长的抑制作用要比单独治疗的抑制作用要强。辛普森说：“这些发现突显了治疗性抗体靶向的分子在肿瘤细胞的细胞表面的可用性和持久性的关键作用。”

为了开始测试这种方法对人体的安全性，辛普森和她的团队进行了一项开放性，不受控制的单中心概念验证研究，在该研究中，单剂量PCZ静脉内给药于鳞状细胞癌患者头和脖子在PCZ治疗之前和之后进行肿瘤活检。对四名患者的结果的分析表明，PCZ增加了西妥昔单抗的结合位点和EGFR在肿瘤细胞表面的聚集。辛普森说：“据我们所知，这是人类对内吞作用的首次验证。”

此外，就西妥昔单抗结合位点的可用性而言，肿瘤细胞变得更加同质。辛普森说：“在我们的患者中，我们可以看到暴露在某些肿瘤细胞上的表面靶标，而不是其他肿瘤细胞。在PCZ之后，它们都在其表面上具有药物靶标，因此它解决了异质性问题，”辛普森说。“通过克服经常表征不良反应或抗药性肿瘤的药物靶标可用性的异质性，PCZ的临床应用可大大改善治疗性抗体的临床益处。”

已经在某些人中长期开具PCZ以治疗精神病。不幸的是，在使用PCZ的整个过程中，患者可能显示出代谢综合征的发生率增加。但是，在这种情况下，辛普森及其同事建议的药物使用是短期的，并且内吞作用的抑制作用是可逆的，从而消除了长期使用的副作用。辛普森说：“事实证明，PCZ处于高度集中状态，我们只在大约四个小时内停止贩运。”“当使用抗肿瘤细胞的抗体药物时，有足够的时间来排列免疫细胞，”但是从理论上讲，没有足够的时间产生真正的毒性。正在进行进一步的临床研究，以全面测试这种方法是否可以在人中安全使用。

从更广泛的角度来看，该研究为临床治疗癫痫病或慢性肾脏病或提高抗HIV抗体的临床试验奠定了基础。这组作者说，该药也可用作预防或减少高致病性病毒(如登革热或埃博拉病毒)感染的一线药物。

目前，辛普森(Simpson)和她的合作者正在进行IB期安全性试验，以测试西妥昔单抗和PCZ在头颈癌，三阴性乳腺癌和腺样囊性癌中的组合。辛普森说：“我们需要首先通过试验证明疗效，但如果行之有效，我们就可以将其用于改善许多不同癌症以及其他用途的疗法。”“我们希望一旦有了这个主意，很多聪明的人就会接受这个主意，并使它更好地发挥作用。”

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