研究人员确定生物标志物以预测感染疟疾的人是否会生病

9月3日发表在Immunity杂志上的一项研究显示，免疫学特征可以预测感染疟疾的儿童是否会出现发烧或其他症状。令人惊讶的是，众所周知的肿瘤抑制蛋白p53的激活与增强的抗疟疾保护相关 - 并且增加人类免疫细胞和小鼠中的p53导致疟疾诱导的炎症减少。作者说，这些发现可能会导致新的策略，以抑制与某些感染相关的有害炎症反应，并识别可能有此类反应风险的个体。

“疟疾是由恶性疟原虫引起的，并且仍然是非洲儿童的主要杀手，”国家过敏和传染病研究所的高级研究作者Peter Crompton说。“我们对人体免疫系统如何控制疟疾引起的炎症和寄生虫生长的有限理解阻碍了这种破坏性疾病的疫苗和辅助治疗的发展。”

疟疾是由通过被感染的蚊子叮咬传播给人们的寄生虫引起的。2017年，全世界约有2.19亿疟疾病例和435,000例疟疾死亡病例。恶性疟原虫是非洲最普遍的疟疾寄生虫，是全球大多数疟疾死亡的原因。在传播强烈的地区，生命最初五年内存活的儿童通常对严重的疟疾有免疫力。但在非免疫个体中，如果不及早治疗，恶性疟原虫疟疾可引起发烧并迅速发展为严重疾病和死亡。

开发安全有效的疫苗可以在消除疟疾方面发挥关键作用。虽然正在取得进展，但可靠地引起长期保护的疟疾疫苗仍然难以实现。疟原虫寄生虫的复杂性以及对关键过程(例如宿主免疫保护和疾病发病机理)的不完全理解阻碍了开发疫苗的努力。

抗疟药物与蚊子控制方案相结合，在控制流行地区的疟疾方面发挥了关键作用，导致全世界疟疾疾病的地理范围大大减少。但抗药性寄生虫和抗药性蚊子的出现和传播促使疟疾再次出现，使控制工作的时间倒退。预防疟疾感染和疾病的新战略的必要性已成为全球疟疾研究议程的重要优先事项。

为了深入了解可能预防疟疾疾病的宿主因素，Crompton和印第安纳大学医学院的第一作者Tuan Tran应用系统生物学方法研究了在恶性疟原虫感染后控制寄生虫生长和发热的能力不同的儿童。他们收集并分析了健康，未感染的马里儿童的血液样本，这些儿童在疟疾季节之前入学，两周一次的预定就诊以及随后季节的第一次疟疾发作。具体而言，研究人员将全血转录组学与血细胞和细胞因子及抗体谱的流式细胞术分析相结合。他们关注的是6-11岁的儿童，这个年龄段是该地区开始获得疟疾免疫力的年龄。

在第一个疟疾季节，研究人员确定了恶性疟原虫感染的三种不同结果。20名儿童免疫并且没有出现任何症状，26名儿童在感染时表现出早期发烧，34名儿童在2天至2周后出现延迟发烧。保护免受疟疾症状与B细胞富集，血小板和单核细胞活性，T辅助细胞反应(包括干扰素驱动的促炎反应和p53活化)的感染前特征相关。此外，寄生虫生长的控制与感染前免疫球蛋白G和Fc受体活化增加有关。

在此分析之后，研究人员接着开始专门研究p53在疟疾中的作用。在实验室中使用多种方法，他们发现增加的p53减轻了人类单核细胞和疟疾小鼠模型中疟疾诱发的炎症，提供了p53激活有助于控制疟疾发热的证据。然而，该研究并未证明p53直接参与控制人类对疟疾的炎症反应。

“在癌症背景下对p53进行了广泛的研究，但对其在感染免疫反应中的作用知之甚少，特别是在人类中，”Crompton说。“当疟疾或其他病原体感染时，可能是血液中p53的低表达可作为个体或群体的标记，有可能增加有害炎症的风险。或者增加与控制炎症相关的p53途径可能会降低后期的严重程度阶段性疟疾。“

康普顿指出，研究这些发现是否可以推广到其他人群和其他传染病以及潜在的自身免疫性疾病也很重要。“调查病原体诱导的p53表达调节之间的联系也很有意思，特别是在慢性或反复感染和癌症风险的背景下，”他说。

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