RNA修饰工具纠正遗传疾病

随着科学家深入了解哪些基因驱动疾病，他们正在寻求下一个逻辑问题：是否可以开发基因编辑技术来治疗甚至治愈这些疾病?大部分努力都集中在开发基于蛋白质的系统CRISPR-Cas9等技术上。

在佛罗里达州斯克里普斯研究所的校园里，化学家马修·迪斯尼(Matthew D. Disney)博士采取了另一种方法，开发了一种基于小分子的工具，该工具作用于RNA以选择性地删除某些基因产物。

迪斯尼的删除工具使人们有可能创造出可以方便地用作纠正遗传疾病的药的药物-通过破坏有毒的基因产物，以及通过化学方法控制人体的防御机制。该论文“小分子靶向向RNA募集核酸酶，”由《美国化学学会杂志》在线发表。

“这些研究与许多科学一样，正在酝酿约十年。迪斯尼说：“我们很高兴看到这种最初的应用如何发展。这项研究进一步表明，RNA确实是制造药物的可行靶标。”

RNA代表着细胞内多种分子，它们就像细胞的劳动者一样，阅读，调节和表达DNA的遗传指令RNA在我们的细胞中不断运动，它们组装，履行职责，然后被RNA降解酶分解成可循环利用的酶，这些酶是化学剪刀，可将其他酶切开分子。

迪斯尼说，虽然我们的基因组中约有2%编码蛋白质，但基因组中有70%至80%转录成RNA，可能提供更多的可靶向药物。但是，直到最近，大多数研究人员还认为RNA是不可吸收的，因为它们的体积小且相对缺乏稳定性。

迪士尼的创新技术将一种类似于药物的分子束缚在一种常见的RNA降解酶上，这种分子被设计成可以精确地并选择性地与特定的RNA结合。小分子/酶复合物被设计成闩锁在不良基因产物上并破坏它。迪士尼将这项技术命名为RIBOTAC，简称“针对核糖核酸酶的嵌合体”。

为了测试RIBOTAC技术，迪士尼选择了他的RNA降解酶RNase L，它是人类抗病毒免疫反应的关键部分。在每个细胞中少量存在的RNase L的产生通常会因病毒感染而激增，从而破坏病毒RNA并克服疾病。

迪士尼为RIBOTAC复合物的另一片类似药物的分子选择了Targaprimir-96，该分子由他的实验室在2016年设计，可与已知可促进癌细胞增殖的microRNA癌基因结合，特别是在难治性三联癌中-阴性乳腺癌，miRNA-96。

该论文的第一作者和研究生Matthew G. Costales说，破坏癌基因可以通过增加FOXO1基因来唤醒癌细胞的先天自毁程序，这最终刺激了恶性细胞的死亡。在迪斯尼实验室。

“将我们先前与Targaprimir-96的工作锚定在RNase L的靶向募集上，我们能够对RIBOTACs方法进行编程，使其仅降解高度表达miRNA-96癌基因的细胞，从而使FOXO1发出选择性破坏三阴性乳房的信号癌细胞。”

迪斯尼说，通过利用细胞的RNA降解系统来唤醒人体杀死自身癌症的能力，提供了一种新型的抗癌方法。他说，RIBOTAC技术在癌症和其他基因驱动疾病方面也具有广泛的应用前景。

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