研究人员于10月31日在《发育细胞》杂志上报道说，已知的最古老的离子通道直向同源物出现在大约4.5亿年前的七lamp鳗中，该离子通道在囊性纤维化患者中存在缺陷。这种蛋白质的七lamp鳗和颚脊椎动物直系同源物之间的许多差异，称为囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)，是从转运蛋白到专门的氯离子和碳酸氢根通道的进化过渡的痕迹。其他差异可能反映了海七lamp鱼后来适应其特定环境的情况。
阿拉巴马大学伯明翰分校的合著者阿米特·加加尔说：“这项研究首次表明，CFTR作为一种离子通道的基本功能要比古代有颚和无颚脊椎动物之间的古老分裂早。”“这通过另外3亿年的进化历史扩展了该基因的存在。重要的是，这些数据提供了一个独特的平台，可增强我们在进化扩展的关键时期对脊椎动物系统发育的了解。”
CFTR属于一类古老的转运蛋白，称为ATP结合盒(ABC)超家族，其成员跨膜转运一系列底物，并在基本的细胞功能中发挥核心作用。CFTR本身不充当转运蛋白，而是充当覆盖包括肺和肠在内的各种器官的上皮细胞中的氯离子通道。“已发现的成千上万的ABC转运蛋白中，CFTR是唯一已知具有离子通道活性的转运蛋白，”埃默里大学的共同资深研究作者Nael McCarty(@naelmccarty)说。“了解通道功能是如何从转运蛋白功能演变而来的，这一直是一个长期存在的问题。”
CFTR直系同源物已在多种哺乳动物前生物中发现，包括两栖动物和骨鱼。迄今为止，经过验证的最古老的CFTR直系同源物是the鱼鲨的直向同源物，它起源于大约1.5亿年前，并保留了与哺乳动物蛋白质相似的结构和功能特征。加格加说：“我们认为，鉴定出结构或功能改变的早期CFTR直系同源物将提供对通道活性演变的关键见解。”因此，我们试图将CFTR谱系追溯到无颚脊椎动物和有颚脊椎动物之间的分裂，并成功地从无颚脊椎动物海鳗中克隆和鉴定了CFTR直系同源物。”
研究人员发现，七lamp鳗CFTR(Lp-CFTR)与所有其他已知直系同源物顺序不同。例如，它在人CFTR中与F508等效的位置包含氨基酸亮氨酸而不是苯丙氨酸，在大多数囊性纤维化患者中缺失了该氨基酸。麦卡蒂说：“这一结果表明，亮氨酸取代是一种七lamp鳗特有的适应性，可能为淡水中的生存提供特殊优势。”
通道的功能属性也不同。与人类直系同源物相比，Lp-CFTR对抑制或增强蛋白质的化合物的反应不同。它还显示出激活速率，开态稳定性，电导率和开路持续时间的降低。这组作者说，Lp-CFTR明显偏离了颌骨脊椎动物在CFTR直系同源物中观察到的相对较高的氨基酸同一性和同源性，这表明功能可能独立于阴离子转运，而更类似于ATP依赖性溶质转运。 。
与七角形的肾脏和腮相比，肠中的CFTR含量最高。该结果表明CFTR可能在七lamp鳗的胃肠道中差异表达，但是在进化后期它在其他器官中表达。
总体而言，该研究揭示了CFTR分子的复杂性从无颚脊椎动物到有颚脊椎动物都在增加。麦卡蒂说：“七lamp树直向同源物提供了CFTR分子进化的快照。关键结构域是完整的，但该通道缺乏在所有颌骨脊椎动物代表中固定的几个特征。”
这组作者说，Lp-CFTR的鉴定为古代ABC转运蛋白和人类直系同源物之间提供了关键的联系，而直系同源物具有作为受控氯通道的更高进化的功能。“尽管不可能知道这些选择压力是什么，但一个主要的考虑因素是，从无颚鱼类到有颚脊椎动物的进化代表了物种遗传复杂性的巨大扩展，” Gaggar说。“这种复杂性为生物体内有效且离散的阳离子和阴离子通道提供了需求，尽管自然界提出了很少的模型来构建能够实现阴离子目标的蛋白质。”
最后，对该通道的研究可能对囊性纤维化有临床意义，囊性纤维化是美国最常见的致命遗传病。人类的CFTR突变会通过打碎称为纤毛的头发状结构而阻碍从气道中清除颗粒，从而导致粘稠的粘液堆积，细菌定植，气道发炎以及潜在的呼吸衰竭。
标签： 囊性纤维化
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