最新的研究使基因治疗迈出了一大步

Waymouth实验室的博士后研究员Timothy Blake致力于一项梦幻般的跨学科实验。他和他的研究人员正在精制化合物，这些化合物将具有组装说明，使萤火虫发光的蛋白质可以将其运送到麻醉小鼠的细胞中。如果他们的技术可行，鼠标将在黑暗中发光。

鼠标不仅发光，而且后来也醒来并跑来跑去，完全没有意识到其体内刚刚发生的一系列复杂事件。布雷克说，这是他一生中最激动人心的一天。

这一成功是《美国国家科学院院刊》上一篇论文的主题，可能标志着基因治疗迈出了重要的一步。很难将这些称为信使RNA(mRNA)的蛋白质指令物理地放入细胞中。细胞实际使用它们来制造蛋白质是另外一个障碍。如果这项技术在人中有用，它可以提供一种将治疗性蛋白质插入患病细胞的新方法。

该研究的共同作者，化学教授罗伯特·韦茅斯(Robert Waymouth)说：“对此，我们几乎充满了童心。”“昆虫蛋白的密码被植入动物体内，该蛋白不仅在细胞中合成，而且还可以折叠并变得完全功能正常，能够发光。”

尽管结果令人印象深刻，但该技术非常简单快捷。与传统的基因疗法会永久改变细胞的遗传结构不同，mRNA的寿命很短，其作用是暂时的。mRNA传递的瞬时性质为我们带来了特殊的机会，例如将这些化合物用于疫苗接种或癌症免疫疗法。

制作蛋白质

基因疗法是几十年的研究领域，通常专注于修饰基本的遗传密码DNA。然后，该修饰的DNA产生修饰的mRNA，该mRNA指导修饰蛋白质的产生。当前的工作跳过了DNA，而只是提供了蛋白质的说明。

先前的工作已经成功地提供了另一种形式的RNA(称为短干扰RNA或siRNA)，但通过细胞膜发送mRNA却是一个更大的问题。尽管siRNA和mRNA都带有许多负电荷(即所谓的聚阴离子)，但mRNA的负电荷要多得多，因此很难越过带正电荷的细胞膜。

研究人员需要的是一种带正电荷的输送方法-聚阳离子-来络合，保护和穿梭聚阴离子。但是，仅此一项就只能确保mRNA穿过细胞膜。进入内部后，mRNA需要从转运蛋白上分离下来才能制造蛋白质。

研究人员以新颖，看似简单的方式解决了这一双重挑战，他们将其称为改变电荷的可释放转运蛋白(CART)。

该研究的共同资深作者化学教授保罗·温德说：“这种聚阳离子方法与其他方法(通常会失败)的区别在于，其他方法不会从聚阳离子转变为其他任何东西。”“然而，我们正在使用的分子将从聚阳离子变为中性小分子。这种机制确实是前所未有的。”

作为其从聚阳离子变为多中性的变化的一部分，CARTs会生物降解，并最终从体内排出。

协作的力量

化学家和活体动物分子专家之间的协作使这项研究成为可能，他们很少直接合作。通过这种伙伴关系，化合物的合成，表征和测试可能只需一周即可完成。

“我们很幸运能够参与化学和临床同事之间的这种合作项目。Wender实验室的研究生和共同负责人Colin McKinlay说：“它使我们能够看到我们的化合物从非常基本的结构单元开始，从瓶中购买的化学药品一直到将萤火虫基因放入鼠标中。”该研究的作者。

这种增强的测试和重新测试新分子的能力不仅可以发现其改变电荷的行为，还可以快速优化其性能和应用。随着未来出现不同的挑战，研究人员相信他们将能够以相同的快速灵活性做出响应。

在证明CART可以将发光的水母蛋白传递到实验室培养皿中的细胞后，该小组希望找出它们是否在活体小鼠中起作用，这是通过由Contag实验室的Christopher Contag教授管理的Contag实验室的专业知识来实现​​的。儿科学与微生物学和免疫学以及该研究的共同资深作者。多学科团队共同研究表明，CARTs可以有效地递送在大腿肌肉或脾脏和肝脏中产生发光蛋白的mRNA，具体取决于注射的位置。

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