关键蛋白显示阿尔茨海默氏症的治疗潜力

在未来的几十年中，预计阿尔茨海默氏病将给社会带来灾难性的经济和情感损失，到本世纪中叶，仅在美国，患者人数就将达到1,350万，预计费用将超过一万亿美元。

生物设计神经退行性疾病研究中心(NDRC)的研究人员Salvatore Oddo一直在研究这种破坏性疾病的基础。在《分子精神病学》杂志上发表的一项新研究中，奥德多和他的同事们检查了p62 —一种与老年痴呆症症状相关的重要蛋白质。

这些发现提供了新的见解，可以帮助研究人员揭示人类最棘手和最棘手的疾病之一的奥秘。

多功能蛋白p62已经与阿尔茨海默氏症的两种经典神经系统症状之一相关。这些扭曲的tau蛋白股线在垂死的细胞内部形成，被称为神经原纤维缠结，破坏了养分的重要通道。

现在，Oddo和他的同事们已经证明p62与阿尔茨海默氏病的另一个标志有关，阿尔茨海默氏病是由另一种关键蛋白(淀粉样蛋白β(Aβ))沉积形成的斑块在大脑中的积累。这项研究首次证明了p62调节着生命系统中Aβ的降解或转换，这可能有助于逆转大脑中破坏性斑块的影响。

p62与斑块和缠结的关联表明在阿尔茨海默氏病的发作和轨迹中起着核心作用，并可能提供线索，成功地治疗该病。当前，没有针对阿尔茨海默氏病的有效疗法。

Oddo说：“这些令人兴奋的发现表明，旨在增加p62的化合物可能对阿尔茨海默氏病具有有益的作用。”

不懈的破坏

美国人口老龄化和平均寿命更长，部分原因是阿尔茨海默氏病迅速而具有破坏性。三分之一的老年人死于老年痴呆症或相关形式的痴呆。新的疾病病例每66秒发生一次，到2050年将以33秒的速度加速发展。从饮食和运动到长期健康状况(包括高血压和糖尿病)等环境因素也可能起作用。

阿尔茨海默氏病会导致整个大脑的神经细胞死亡和组织损失。在疾病过程中，大脑急剧萎缩，几乎影响其所有功能。大脑皮层严重萎缩，损害了思考，规划和记忆的关键区域。海马萎缩尤为严重，海马是皮层区域，在新记忆的形成中起着至关重要的作用。相比之下，大脑中称为脑室的充满液体的空间会变大。

除了阿尔茨海默氏病对患者生活的灾难性影响外，该疾病还给即时护理人员带来了巨大压力，常常导致抑郁症，并在某些情况下导致经济破产。

2015年，阿尔茨海默氏症和其他形式的痴呆症患者中的1,590万家人和朋友提供了惊人的181亿小时无偿护理，经济价值为2,213亿美元。

虽然通常被描述为老年疾病，但早发形式可在中年发作。此外，越来越多的研究表明，由疾病引起的大脑破坏实际上是在临床症状发作之前的几十年开始的。对这种无情痛苦的理解无非是一场巨变，将干扰其令人恐惧的前进。

一个线索出现了

已知蛋白p62在细胞中执行一系列重要功能。特别令人感兴趣的是p62在长期被认为是阿尔茨海默氏病标志的一对蛋白质的聚集和降解中的作用-tau和Aβ。

作者首次证明，当大脑的p62表达恢复时，修饰的小鼠品系表现出显示出类似人的阿尔茨海默氏症症状，显示出明显的认知改善，包括空间记忆缺陷的逆转。

研究进一步表明，这种改善与大脑中Aβ和相关斑块水平的降低有关。最后，这项新研究描述了p62活性通过一种称为自噬的过程改善小鼠阿尔茨海默氏病症状的机制。该术语是指细胞不必要或功能失调的成分的降解或分解，这是细胞健康必不可少的生物循环形式。

减少回收再利用

维护人类健康需要密集且持续的清理操作。生命过程必不可少的蛋白质必须完成其指定的任务后才能降解，这些任务的范围从为细胞和组织提供结构支持到保护人体免受病原性外来入侵者的侵害。如果人体的家政服务停滞不前或效率低下，结果可能是灾难性的。

先前的研究表明，蛋白质生产与降解之间的失衡如何导致与几种致命的神经退行性疾病(包括额颞叶，肌萎缩性侧索硬化症和阿尔茨海默氏病)相关的蛋白质积聚。

在自噬过程中，不需要的细胞成分被分离出来，并在专门的双膜隔室(称为自噬体)中隔离。被包装的蛋白质碎屑然后与溶酶体融合，溶酶体是细胞质中的细胞器，其消化酶分解蛋白质成分。当降解蛋白质的组成氨基酸成为新蛋白质的原料时，回收就完成了。

该研究观察到遗传育成的小鼠缺乏p62蛋白的行为，导致了年龄依赖性的认知缺陷。早期的观察指出p62在调节tau蛋白在大脑中的积累中的潜在作用。如作者所述，p62与阿尔茨海默氏病中的这些tau缠结牢固结合，最有可能是为了标记它们的降解。

记忆和认知通过一个简单的测试进行评估，在该测试中，小鼠必须在精神上回忆起圆形水迷宫中淹没平台的位置。通过专门设计将P62携带到小鼠脑中的病毒将P62引入转基因小鼠。

小鼠连续五天每天在水迷宫中接受四个训练试验。尽管在5天的试验中所有小鼠均得到了改善，但表达p62的小鼠的表现明显更好，显示了认知能力的恢复。p62的作用方式似乎是自噬的诱导和Aβ向溶酶体的传递以进行加工和分解，从而逆转了与认知障碍相关的Aβ的积累。

该数据表明p62导致自噬诱导并促进蛋白质副产物向溶酶体的递送。阿尔茨海默氏病中p62功能的丧失，可能是由于其启动子的氧化损伤所致，与斑块和缠结的积累有关。

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