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在健康组织中发现的癌前特征为新的治疗方法指明了方向

导读 惠康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)及其合作者发现了最早的遗传根源之后,我们对儿童肾癌威尔姆斯肿瘤的认识发生了根本性变化。

惠康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)及其合作者发现了最早的遗传根源之后,我们对儿童肾癌威尔姆斯肿瘤的认识发生了根本性变化。通过比较正常肾脏组织和肿瘤的基因组序列,研究小组确定了看上去正常的肾脏组织的斑块,这些斑块实际上携带着引起威尔姆斯肿瘤的DNA变化。

这项发表在《科学》杂志上的研究发现了一种新的途径,可以在生命的最初几周内形成癌症,从而使早期细胞获得与癌症相关的DNA修饰,并在肾脏发育时增殖。了解癌症的根源有望改善治疗并帮助防止威尔姆斯肿瘤复发。这一发现还增加了一天有可能在肿瘤发展之前筛查这种癌症的可能性。

威尔姆斯肿瘤是肾脏癌的一种形式,主要影响五岁以下的儿童。尽管儿童肾脏癌很少见,但威尔姆斯肿瘤是最常见的类型,在英国每年诊断出约80例病例。十分之九的病例可以通过手术治愈,以去除受影响的肾脏,同时进行化学疗法,有时还进行放射疗法。通常,癌症仅影响一个肾脏,但是在大约10%的病例中,两个肾脏都受到影响*。据推测,威尔姆斯肿瘤的病因是一个细胞“出了问题”,因为肾脏在生命的最初几周内发育。

这项研究是首次将健康的肾脏组织与Wilms的肿瘤组织进行比较,并使用比较基因组分析来研究疾病的原因。研究人员从剑桥的阿登布鲁克医院和伦敦的大奥蒙德街医院收集了66个肿瘤和163个正常肾脏组织样本。威康姆桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)的科学家对样品中的DNA进行了测序,以创建229个全基因组序列,对其进行了分析,以鉴定肿瘤与正常组织之间的遗传变化。

在三分之二患有威尔姆斯肿瘤的儿童中,发现与该疾病相关的DNA变化被正常的肾脏组织和肿瘤组织所共有。这使研究人员可以研究遗传异常细胞的补丁,当在显微镜下观察时,这些补丁看起来是正常的。

发现这些补丁是从单个流氓细胞发育而来的,DNA的变化抑制了H19基因。通常,H19的功能是确保细胞有序生长。这种特殊的DNA改变就是所谓的表观遗传改变,其中部分DNA密码对细胞“不可见”,而不是人的DNA的物理改变。这种表观遗传学改变“关闭”了H19,并使细胞迅速生长为肾组织的癌前斑块,可引起威尔姆斯肿瘤。

惠康大学桑格研究所的第一作者蒂姆·库伦斯说:“我们发现的一个很好的类比是,威尔姆斯的肿瘤不仅仅是在维护良好的原野上的一种孤立的杂草。我们发现杂草具有广泛的繁殖力。现在我们知道我们需要寻找根已扎住的那一块土壤。如果我们除去那一块,杂草就不会返回。”

由于复发的可能性,通常通过切除整个肾脏来治疗威尔姆斯肿瘤。大多数人只有一个肾脏就能过相对正常的生活,但在Wilms的10%的肿瘤病例中,两个肾脏都受到影响,将它们全部切除会对患者产生改变生命的后果**。

UCL大奥蒙德街儿童保健研究所小儿肿瘤学教授Kathy Pritchard-Jones博士说:“手术治疗Wilms的肿瘤通常需要切除整个肾脏,以确保不遗留任何肿瘤。但是,有些孩子需要更精确的检查。保留肾脏功能的手术,特别是当两个肾脏都有肿瘤或有进一步肿瘤的遗传风险时,这项研究有助于我们了解Wilms的肿瘤是如何开始的,并为处于高形成风险的肾脏组织提供了标志我希望,将来我们能够开发出针对这些异常组织斑块的治疗方法,而不必牺牲一个或两个肾脏。”

这些发现不仅改变了我们治疗威尔姆斯肿瘤的方式,而且还为这种癌症和类似癌症的一日筛查提供了可能性。

威尔康姆·桑格研究所和阿登布鲁克医院的这项研究的主要作者山姆·贝贾蒂博士说:“威尔姆斯肿瘤的遗传根源的发现标志着我们对这种特殊癌症和儿童期癌症的理解有了更广泛的转变。我们的发现代表与我们对威尔姆斯肿瘤的看法完全不同,因为我们从未期望在看起来正常的组织中找到癌症的根源。这甚至可能为我们开始考虑预防儿童癌症铺平了道路。”

小公主基金会的首席执行官菲尔·布雷斯(Phil Brace)是这项研究的资助者之一。他说:“小公主基金会对这项重要的工作表示支持,对此感到非常高兴。我们很高兴听到这项研究的潜在影响。该项目的发现和增进的理解。作为儿科癌症研究的资助者,这是我们最早获得支持的项目之一,我们非常热衷于支持这一领域的更多工作。”

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