表观基因组在早期发育中调控细胞命运决策中的作用

将从老鼠胚胎中提取的单个细胞中的三个不同参数结合在一起，揭示了更多有关如何在早期发育中建立基础细胞身份的信息

第一个单细胞多组学胃泌素分析使研究人员能够将基因表达，DNA甲基化和染色质可及性联系起来，以了解表观基因组在早期发育中调控细胞命运决策中的作用。

这些发现提出了如何在胚芽形成过程中使胚胎细胞偏离默认的细胞状态并唤醒新的发育可能性，并绘制了控制细胞身份的表观遗传事件的时间表。

这项研究汇集了来自Babraham研究所，欧洲生物信息学研究所，CRUK Cambridge研究所和Wellcome-MRC Cambridge干细胞研究所的单细胞分析，计算方法和机器学习方面的专业知识。

Babraham研究所，EMBL的欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)，CRUK剑桥研究所和惠康-MRC剑桥干细胞研究所的研究人员提供了第一个单细胞表观基因组分析，即胃胚形成，这是早期胚胎发育的关键过程。研究人员分析了小鼠胚胎中的1,000多个细胞，以了解在促胃动之前的表观遗传启动事件以及这些决定的细胞命运决定。这项发现发表在今天(星期三)的《自然》杂志上，揭示了有关编程早期胚胎中的细胞命运以生成人体所有器官和组织的过程的基本知识。

与建造建筑物一样，创建直立结构之前的第一步就是设置基础和平面图。哺乳动物的发展没有太大的不同。胃胚化过程从大量未分化细胞的球中获取胚胎，并建立了从头到尾和从前到后的轴以及三个基础细胞层，每个细胞层负责创建胚胎的特定部分。

胃造口过程中建立的三层(称为胚芽层)是外胚层，中胚层和内胚层。外胚层产生皮肤和神经系统，中胚层指定几种细胞类型的发育，例如骨骼，肌肉和结缔组织，内胚层中的细胞随后成为消化系统和呼吸系统的内层，并形成器官例如肝脏和胰腺。

在利用尖端的单细胞和计算技术来了解早期发展方面取得令人兴奋的进展的基础上，研究人员使用了两种开创性的方法来收集和分析胃分泌数据。第一种是在Babraham研究所开发的技术，称为scNMT-seq(单细胞核小体，甲基化和转录组测序)。它被用来从跨越整个胃形成过程的不同发育阶段的小鼠胚胎的1,105个单细胞中获得多个生物读数。在每个细胞中，研究人员评估了基因表达活性，DNA甲基化和染色质可及性，以绘制这些图如何随着细胞经历胃泌乳过程而发生变化。

第二种是由EMBL-EBI的研究人员开发的计算方法，称为多组学因子分析(MOFA)。这种机器学习方法最初是为个性化医学而开发的，它使研究人员能够将从每个单个细胞中提取的三个生物信息流联合起来。

由John Marioni和Oliver Stegle共同指导的EMBL-EBI博士生Ricard Argelaguet说：“ MOFA为组合高维多组学数据提供了一种有原则的方法。它帮助我们识别了基因组中的元素与细胞命运的承诺有关，并使我们能够了解不同分子特征在整个胃形成过程中如何相互作用。”

研究人员发现，三个胚层(外胚层，中胚层和内胚层)在表观遗传事件发生的时间上以分层方式表现出差异。分析表明，外胚层细胞在较早的发育阶段是表观遗传的。这一发现可以解释指定皮肤和大脑身份的预编程默认发育路径的存在。后来在中胚层和内胚层细胞中发生的表观遗传事件可能通过使细胞接受促进其他细胞身份的信号来主动将这些细胞从默认路径转移出去。

“通过分析事件的时间表，我们发现三个胃化层的多样化主要是由影响胚层特异性增强子的表观遗传事件驱动的。”首席研究员，该论文的四位联合第一作者之一斯蒂芬·克拉克博士说。“我们发现外胚层的表观基因组的建立要比其他两种早得多，尽管所有三种细胞类型都在同一时间出现。”

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