USC研究显示生物钟中断会导致疾病风险

USC科​​学家报告说，当肝脏的自然节律受到破坏时，有助于维持关键器官任务的肝细胞内一种新颖的计时机制会助长疾病。

核受体蛋白HNF4A的这种双重功能为诸如糖尿病和癌症等疾病提供了潜在的解释。这也有助于解释为什么这种疾病在睡眠不足的人中更常见，包括夜班工人，城市居民和国际喷气飞机销售商。

昼夜节律受细胞内部时钟的控制，使生物能够适应昼夜周期。破坏该周期会导致人的健康问题，因此科学家研究细胞行为，以观察时钟中断如何导致疾病，这是朝着有针对性的医学治疗迈出的重要一步。

“流行病学研究不断揭示现代生活方式与我们内部的生物钟之间的联系越来越多，当这两种冲突发生时，它可能导致肥胖和乳腺癌等疾病的发展，”融合生物科学和普罗沃斯特主任史蒂夫·凯说南加州大学迈克尔森聚合生物科学中心神经病学，生物医学工程和生物科学教授。“这项研究超越了流行病学，探讨了昼夜节律紊乱是某些疾病的危险因素的机制。”

该研究论文发表在当今的《美国国家科学院院刊》上。这是在新的南加州大学迈克尔逊中心工作的研究人员发表的第一批研究论文之一。

一个陌生角色的熟悉基因

科学家对HNF4A进行了归零，HNF4A是一种众所周知的蛋白质，被认为与肝，肾和肠的胚胎发育有关。研究小组检查了源自小鼠和人类的肝和结肠细胞，出乎意料地发现，HNF4A与这些器官中的生物钟紧密相关。他们发现该蛋白抑制CLOCK和BMAL1的运行，而CLOCK和BMAL1是驱动哺乳动物昼夜节律的关键分子齿轮。

在细胞核中，核受体从细胞接收化学信号，并与其他蛋白质结合释放出调节细胞发育，体内稳态和代谢的特定基因。受体通过整合正常细胞功能所需的信息在细胞回路的十字路口起作用。核受体是抗击包括生殖系统疾病，炎症，癌症，糖尿病，心血管疾病和肥胖症等疾病的药物的潜在靶标。研究人员首次发现，生物钟能够调节HNF4A作为核受体的经典功能的每日周期。

凯解释说：“在细胞内部，时钟的齿轮是通用的，但是时钟的指针是特定于每个器官的，因此时钟在每个细胞中的工作方式是不同的。”“因此，在肝脏中，我们研究了组织特异性蛋白质，发现HNF4A与昼夜节律时钟相关，受时钟和时钟周期的调节，进而调节时钟。这是这里的新发现，而且是一个很大的进步。”

昼夜节律和疾病：链接

迈克尔逊中心研究助理，该研究的第一作者Meng Qu说：“已知HNF4A基因的突变可导致一种罕见的遗传性糖尿病MODY1，其表达失调与糖尿病的发生密切相关。肝癌，这两种机制我们尚未完全了解。我们的发现表明，时钟中断可能是潜在的机制，并在昼夜节律和疾病发展之间架起了桥梁。”

凯补充说：“这项研究将帮助我们了解高度进化的昼夜节律生活方式如何使我们生病。夜班，夜间照明灯和洲际旅行不会进化人类。对我们的昼夜节律系统的现代生活挑战对我们的健康构成了长期威胁。现在我们可以看到HNF4A是一本书的新篇章，其中大部分内容都是空白的，因此从这里开始就有一个故事，因为我们填补了一个巨大的空白。”

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