使用表观遗传签名和机器学习来改善诊断

格林伍德遗传中心(GGC)的研究人员与加拿大科学家合作，已经鉴定出9种神经发育障碍的独特表观遗传学特征，从而为临床上有很多重叠的疾病提供了一种更好的诊断方法。表观遗传学特征是通过甲基化阵列分析得到的，并在《美国人类遗传学杂志》 1月号上进行了报道。

该小组研究了14种神经发育障碍，这些疾病是由编码细胞表观遗传机制的基因引起的，这些基因是读取，写入和消除DNA和组蛋白上的翻译后信号并重塑DNA的成分。在评估的14种疾病中，有9种显示出独特的甲基化特征，包括Sotos综合征，Kabuki综合征，CHARGE和ATRX。

“我们研究的许多疾病都有临床重叠，这是有道理的，因为导致每种疾病的基因都在相同的表观遗传机制中起作用，从而决定了该基因的表达以及其他基因的表达，”分子主任Charles Schwartz博士说。是该研究的合著者，位于南卡罗来纳州格林伍德的GGC研究。“有趣的是，尽管基因的功能有些相似，但其中的九种疾病表现出独特的表观遗传学特征，重叠最小。”

该研究的作者认为，这些独特的表观遗传学特征可用于同时筛选具有高度敏感性和特异性的多种综合征。此外，基于这些特征之间的重叠程度，研究小组得出结论，基于这些疾病的综合特征构建的单个机器学习分类工具可以准确地进行诊断。这种方法不仅可以将这九种疾病区分开来，而且还为患有其他形式的智力和/或发育迟缓的患者分配了低概率评分。

此外，这些独特的特征还可以为解决模棱两可的案例提供创新的方法，这些案例具有来自目标基因测序，全外显子组测序或全基因组测序的不确定性意义的变体。

Schwartz说：“我们的结果还导致了表观遗传回波模型的发展，这些模型是如何生成和保持这些特定于综合征的特征的。”

“回声模型表明，尽管早期表观遗传功能障碍是在早期发育过程中出现的，但在整个基因组中仍存在更广泛的甲基化遗留或回声，从而导致独特的特征。这可能有助于解释这些疾病的变异性和表型重叠。”

该方法用于诊断和变体分类的好处包括不需要亲本样本，并且有可能从外周血样本而不是其他难以接近的目标组织(如大脑)获得功能结果。当突变位于非编码区时，这种方法也可能具有诊断的潜力，并且罕见的错义和帧内in / del变异体的分类通常是无法解释的。

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