大脑对肥胖药物的反应可能会为将来的治疗提供依据

费城-美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物利拉鲁肽(liraglutide)已显示可通过抑制食欲帮助肥胖患者减轻体重。但是，直到现在，人们还没有完全了解这种药物在大脑中的位置和作用方式。宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的一项新的临床前研究今天发表在《科学转化医学》上，该研究表明利拉鲁肽如何穿越大脑的血液屏障，从而与被称为孤束核(NTS)的脑干区域相互作用。负责平衡食物摄入和能量消耗。填补这一空白满足了正在寻找新疗法以帮助对抗肥胖率上升的研究人员的优先需求。

利拉鲁肽与大脑各个部位称为胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)的靶标相互作用，以抑制饥饿感。这是第一项研究，表明在脑干NTS中表达GLP-1R的一组不同神经元如何在介导这些作用中起关键作用。

宾夕法尼亚大学精神病学副教授马修·海耶斯(Matthew R. Hayes)博士说：“这一发现为将来的肥胖症药物疗法打开了大门，该疗法可以与这种FDA批准的肥胖症疗法结合使用。”“我们对药物的作用了解得越多，我们就越能理解可以与之结合使用的其他大脑系统可以帮助患者减轻体重。”

利拉鲁肽于2010年首次获得FDA批准，用于改善2型糖尿病患者的血糖水平。2014年下半年，FDA批准了该药物治疗肥胖症，此前多项临床试验表明，与未服用该药物的患者相比，服用该药物的患者平均体重减轻了8%。今天，有五种经FDA批准的肥胖药物可供使用，但是随着美国继续与肥胖率的上升作斗争，研究人员正在努力开发更多的肥胖药物。根据疾病控制与预防中心的数据，将近70%的美国人被视为超重或肥胖。

利拉鲁肽模拟一种称为GLP-1的激素，该激素可控制体内葡萄糖的含量并有助于调节喂养行为。该药物通过抵抗酶促降解并激活大脑内必要的GLP-1受体来帮助降低人的食欲，进而减轻体重，从而发挥作用。

海耶斯的实验室专注于进一步开发这种激素系统的方法。在这里，研究人员使用“击倒”腺伴随病毒技术来研究NTS在利拉鲁肽的食物摄入和减轻体重方面的作用。通过这种方法，研究小组显着降低了成年大鼠NTS中GLP-1R的表达，并将它们与对照组进行了比较，以更好地了解受体对药物作用的贡献。

研究人员发现，降低NTS GLP-1Rs可以在三周内减弱每日服用利拉鲁肽的作用。在药物治疗过程中，利拉鲁肽显着降低正常大鼠的进食。相反，利拉鲁肽对“敲低” GLP-1R大鼠的食物摄入的影响较不明显。在这一组中，利拉鲁肽仅在药物治疗的第一周减少食物摄入，而在第二或第三周没有减少食物摄入。

研究人员还对大鼠施用了荧光标记的利拉鲁肽，以鉴定该药物在大脑中的位置，并在视觉上证实其穿过血脑屏障并显示在NTS中。为了进一步研究该区域的细胞，研究人员使用一种称为荧光原位杂交(FISH)的先进技术分析了NTS组织中谷氨酸脱羧酶(Gad1)mRNA的表达，谷氨酸脱羧酶(Gad1)mRNA是一组抑制性神经元(称为GABA神经元)的常用标记-阻止大脑中的细胞发挥作用。

研究小组证实了NTS中GABA神经元上存在GLP-1R，并通过显示NTS中超过37%的GLP-1R表达神经元为GABA神经元来扩展了这些发现。该研究小组还表明，选择性阻断这些NTS GABA神经元足以阻止利拉鲁肽产生的食物摄入和体重抑制，这表明NTS GABA神经元在介导该药物的抗肥胖作用中是必需的。

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